第三节 呼吸生理
呼吸是指生物机体从周围环境摄取细胞代谢所需的氧（O2），并将体内代谢产物二氧化碳（CO2）排出体外的过程。氧的摄入不足或CO2排出障碍，均会导致机体内环境稳定的破坏，轻者造成组织损伤，重则引起机体死亡。因此，呼吸是维持生命活动的重要生理过程。呼吸功能的实现与血液循环系统的功能状态密不可分。在肺内，毛细血管内的血液与从周围环境摄入的肺泡气进行气体交换，摄取O2，排出CO2，使静脉血变为动脉血，这一过程称为外呼吸。在体循环的毛细血管内，则进行着组织细胞与血液之间的气体交换：血液向组织细胞释放氧，吸收CO2，使动脉血变为静脉血，这种组织细胞将代谢底物氧化产生能量和CO2的过程被称为内呼吸。
一、呼吸道和肺泡的结构和功能
呼吸道为气体出入肺的通道，是一个复杂的管道系统。鼻、咽、喉和气管称为上呼吸道；支气管以下为下呼吸道。支气管系统呈树状，不断分支，直径1 mm以下者称细支气管，直径0.5mm以下者为终末细支气管，其壁上有肺泡开口，称为呼吸性细支气管，后者又分支为肺泡管和肺泡囊。
呼吸道的口径对气流阻力有显著影响。终末细支气管以上的各级支气管壁均有平滑肌。平滑肌收缩使细支气管口径缩小，气流的阻力增加。迷走神经通过M型胆碱能受体使支气管平滑肌收缩，而交感神经则通过β肾上腺素能受体使支气管平滑肌舒张，从而起到调节气道阻力的作用。
肺泡为半球形囊状结构，其内壁由上皮细胞（主要为Ⅰ型和Ⅱ型细胞）构成，平均直径约0.1 mm。人体两肺的肺泡总数为7亿～8亿，肺泡壁总面积相当于本人体表面积的20～50倍。因此，正常人的气体交换能力有较大的储备。肺内发生气体交换的部位称为“呼吸膜”或肺泡毛细血管膜，是由肺泡上皮细胞、肺泡与毛细血管之间的结缔组织、毛细血管壁的基底膜以及内皮细胞组成，其总厚度不到1μm。在肺泡隔毛细血管间隙中，有直径10～159μm的小孔（Kohn孔），故某一肺泡中的气体有可能通过小孔进入相邻的肺泡，这一现象称为侧支呼吸。侧支呼吸的存在有使部分细支气管堵塞的肺泡免于萎陷的重要意义。
在肺泡的内壁覆盖有一层极薄的液体，它与肺泡内气体形成的气-液交界面会产生表面张力。表面张力的存在倾向于使肺泡表面积不断缩小。因此，肺泡表面张力和肺的弹性纤维都产生使肺组织回缩的力量。
Ⅱ型肺泡上皮能分泌一种表面活性物质，其化学成分为二棕榈酰卵磷脂。该活性物质涂布于肺泡及呼吸道内壁，其生理作用是对抗气-液界面所产生的表面张力。当肺泡膨胀良好时，活性物质在液体表面形成极薄的一层，其对抗表面张力的作用较弱；当肺泡容积缩小时，其内壁表面积亦相应缩小，使位于表面的活性物质的厚度增加，对抗表面张力的作用因而增强。当两个大小不等的肺泡经侧孔或细支气管相连时，根据Laplace定律，直径较小的肺泡产生的回缩力较大，因而更倾向于完全萎陷，较大的肺泡则过度膨胀。肺泡表面活性物质的存在，可以保持互相交通的大小肺泡容积稳定，防止小肺泡萎陷。通过对抗肺泡内气-液界面的表面张力，表面活性物质可使肺的顺应性增加，从而减少呼吸做功。另外，肺泡表面张力是一种向心性力，有使毛细血管内液体向肺间质和肺泡内转移的作用。所以如果肺泡表面活性物质缺乏，则患者有产生肺水肿的倾向。
在正常情况下，肺泡表面活性物质不断由Ⅱ型肺泡上皮细胞分泌，又不断被分解代谢，其总量保持动态平衡。肺组织缺氧缺血（如休克时）和体外循环手术，都会使肺泡表面活性物质减少，患者易出现肺不张。
二、肺容量及其组成
肺容量是机体外呼吸的空间，是通气和气体交换的物质基础，肺容量变化产生了通气，因此，对肺容量各组成部分的测定，是反映机体呼吸功能的最基本资料。肺容量包括以下几个指标。
VT是指每次呼吸动作吸入或呼出的气量，它受机体代谢率、运动量、情绪等因素的影响。静息状态时成年人潮气容积约为500mL。
IC指平静呼气后能吸入的最大气量，是最大通气量的主要组成部分，也是潮气容积和补呼气容积的和。受吸气肌肌力、肺和胸壁弹性、气道阻力等影响。
ERV指平静呼气后能再呼出的最大气量。体位和膈位置对补呼气容积影响较大。
FRC指平静呼气后肺内存留的气量，是残气容积和补呼气容积的和。当肺处于FRC时，呼吸肌放松，肺与胸壁的弹性回力相平衡。这部分气量起着稳定肺泡气分压力的作用。当FRC降低时，肺泡内氧和二氧化碳的浓度在呼气和吸气期将出现较大的波动，特别是在呼气时，肺泡内若无足够的残余气继续与肺循环血流进行气体交换，未经氧合的还原血将直接回入体循环，产生相当于右-左静动脉分流的效应。FRC过于增加时，吸入的新鲜气将被肺泡内残余气所稀释，肺泡气氧分压降低，二氧化碳分压增高。因此，FRC是反映机体通气状态的一项重要的指标。
RV是深呼气后肺内剩余的气量，也就是在肺总量状态呼出肺活量后的气量。临床上为排除体表面积对RV绝对值的影响，以残气量占肺总量（RV/TLC）百分数作为肺泡内气体滞留的一项指标。
VC是最大吸气后能呼出的最大气量，它包括深吸气量和补呼气量，是反映呼吸器官病理变化及呼吸肌力量强弱的重要指标。VC与体表面积、性别、年龄、胸部结构及呼吸肌强度有关。又因职业、平时体力锻炼的影响，个体差异较大。
TLC是最大深吸气后肺内含气的总量。肺气肿的患者（属阻塞性通气障碍）的TLC增加；而胸膜肥厚、胸腔积液患者（属限制性通气障碍）的TLC减少。
三、呼吸动力学
自主呼吸的动力来自呼吸肌的收缩。肺处于由胸壁和膈构成的密闭胸腔中。胸壁为半骨性结构，倾向于保持一定的形状和容积，而肺的弹性回缩力使之趋向于向内缩小，由此形成胸膜腔内负压。呼吸肌通过改变胸腔容积使肺扩大或缩小，从而产生通气。胸廓和肺均为弹性组织，在功能残气位时，胸廓的弹性复位力（倾向于向外扩张）和肺组织的弹性回缩力达到平衡。此时周围大气、气道和肺泡内压力也达到平衡。吸气时，膈和肋间外肌收缩，使胸廓容积增大，肺内压力低于大气压，空气顺压力阶差进入气道和肺组织。随吸气动作的进行，胸廓向外扩张力逐渐减少，而肺的弹性回缩力相应增加，当吸气达到肺总量的67%时，胸廓弹性力也转为向内收缩，因此呼吸肌收缩产生的部分能量以势能的形式储存于胸廓和肺组织。平静呼气时，呼吸肌松弛，胸廓及肺借弹性回缩力恢复原先形状，胸腔容积缩小，使肺内压高于大气压，肺内部分气体经气道排出体外。因此，吸气动作为一主动耗能过程，而呼气为一被动过程，不需额外做功。但当患者有呼气性呼吸困难时，则需要呼气肌做功。
在正常情况下，呼吸肌的耗氧量仅占全身耗氧量的4%～5%，但当患者有重度呼吸困难时，呼吸肌的耗氧量可占全身耗氧量的40%以上。因此，严重的呼吸困难可显著增加心脏的负担。
呼吸运动时，胸膜腔、肺泡以及气道内发生一系列压力变化，成为促进或影响通气的动力因素。呼吸器官所受的压力有以下数种。
（1）胸膜腔内压：在正常功能残气位时为-0.49kPa（-5cmH2O），吸气时该负压增加，呼气时减少，平静吸气末为-0.78～-0.98kPa（-8～-10cmH2O），平静呼气末为0.29～0.49kPa（3～5cmH2O）；用力吸气时可达-2.94kPa（-30cmH2O），用力呼气时可达4.90kPa（50cmH2O）。胸腔内负压的变化有利于腔静脉内的血液回流。用呼吸机进行正压通气时，胸膜腔内由负压变为正压，可减少静脉血的回流。因重力作用，直立位时胸膜腔内负压从肺尖到肺底逐渐减少，其垂直变化梯度为19.6～24.5kPa/cm2（0.2～0.25cmH2O/cm2）。
（2）肺泡内压：等于胸膜腔内压（负压，为保持肺扩张状态的力量）和肺组织弹性回缩力（向内，是使肺趋于萎缩的力量）之差。呼吸肌的收缩运动最终要通过引起肺泡内压的相应变化才能产生通气。平静吸气时肺泡内压约为-0.19kPa（-2cmH2O），平静呼气时约为0.29kPa（3cmH2O）；深吸气和深呼气时则可分别达到±23.92kPa（±40cmH2O）。肺泡内压也同时作用于肺泡周围的毛细血管，而引起局部血流改变。肺泡内压升高，可使右心室的后负荷显著增加。
（3）气道内压：吸气末和呼气末，肺泡和气道各处压力与周围大气压相等。吸气时，从口、鼻腔到肺泡的压力递减，呼气时则递增。在呼吸运动中，气道内任意两点之间的压力差，决定了气流的方向和流速。
（4）跨胸压：相当于肺泡内与周围大气之间的压力差，是扩张或压缩胸廓的总压力。
（5）跨肺压：为肺泡内和胸膜腔内之间的压力差，是扩张或收缩肺的压力。跨肺压的大小主要取决于：①肺的顺应性：肺顺应性下降，跨肺压增大。②胸廓和肺相对容积的大小：肺叶切除后，肺的容积变小，跨肺压增大。
（6）跨胸壁压：为胸膜腔内压与周围大气之间的压力差，其大小取决于肺的顺应性和肺组织的弹性回缩力。
（7）跨气道压：为气道内与胸膜腔内压力之差，是使气道扩张或压缩的压力。在小气道，由于没有软骨支持，气道压大于胸膜腔内压时气道保持开放；反之则气道被压闭。
经气道向肺内施加一定的压力，可以引起肺脏容积扩大。这种顺应压力方向的可扩张性，称为肺的顺应性。在气道压力保持不变的条件下，肺的顺应性越大，肺的容积变化就越大。
胸廓和肺都是弹性器官。弹性物体在外力作用下发生变形后，都有恢复原先形状的倾向。因此，肺和胸廓的顺应性与它们的弹性回缩力是两个相反的概念。肺和胸廓的弹性回缩力越大，其顺应性就越小。
顺应性可以表达为随每单位压力的变化而产生的容积的变化。
肺的顺应性常数约为0.02L/0.098kPa（1cmH2O），即每0.98kPa（10cmH2O）的压力，可以使成人肺容量增加200mL。由此可见，在正常情况下肺的弹性回缩力是很小的。胸廓的顺应性与肺的顺应性接近，所以两者总的顺应性为0.01L/0.098kPa。影响肺顺应性的主要因素包括：①肺的容量状态：同一肺，低容量状态的顺应性比高容量状态时高；肺容量大的个体，其肺顺应性亦高；成年人肺的顺应性较儿童高。②呼吸相：在相同跨肺压下，呼气相的肺顺应性较吸气相大。③肺组织弹性回缩力大者，其顺应性低。④肺泡表面张力和肺泡表面活性物质：肺泡表面张力增高或肺泡表面活性物质的量减少，肺的顺应性降低；反之则增高。
常用的反映肺通气的指标如下。
（1）每分通气量（MV, VE）：是潮气容积和呼吸频率的乘积。静息状态下每分通气量为6～10L。因性别、体表面积而异。当体力劳动或激烈运动时呼吸频率和潮气容积均相应增加可达100L/min。由于通气功能有极大的储备力，除非有严重的通气障碍，一般静息通气量不会显示异常。
（2）最大自主通气（MVV）：又称最大通气量（MBC）、单位时间内最大的呼吸量。它是在单位时间内以最快速度和最大幅度所能呼出或吸入的气量。它是一项能反映肺通气动态功能的指标。进行MVV测定时，测试者在一定时间内（一般为15秒）进行很剧烈的呼吸运动，在身体虚弱或严重心肺疾病的患者不宜进行。现也可由最大呼气流量-容积曲线推算求得。
（3）用力呼气量（FEV）：当受试者深吸气至肺总量位，用力呼气时所描绘的曲线称为用力呼气曲线。据此曲线可获得第1秒用力呼气量（FEV1）、第1秒用力呼气量与用力肺活量百分比（FEV1/FVC）和最大呼气中期流速（MMFR）等多种数据。低于正常人预计值的最可能的原因有肺弹性组织的丧失（如肺气肿）和支气管狭窄、气流阻力增加（如哮喘、慢性支气管炎）。此项呼吸功能可由简单的肺量计测得，也是一种常用的动态通气功能检查方法。
（4）流量-容积曲线：受试者在静息状态呼吸数次后用力吸气至肺总量位，立即以最大努力最快速度呼气达残气位所描记的曲线，即最大呼气流速-容量曲线（MEFV）。正常人的MEFV显示峰速高耸，流速随容量缓慢下降，从峰巅至零几乎呈直线。下气道阻塞患者，其流速达峰值后陡降，线形向下凹陷，其后段流速曲线常与横轴接近平行。上气道狭窄患者，其呼气流速经一较短暂的上升后，保持较平坦的呼气流速，到达最大流速后下降。限制性通气障碍患者，其呼气流速的绝对值多较正常人为低，但由于肺活量减少，故其曲线呈高峰陡直。
（5）肺泡通气量（VA）：在每分通气量中，有一部分气量是在没有气体交换的区域中往返的，只有分布在呼吸支气管及其以下区域的气量才能进行O和CO2的交换，它们才是有效通气量，也就是肺泡通气量（VA）。它决定了血中CO2分压的水平。
（6）无效腔通气量（VD）：分布在生理无效腔中的通气量就是无效腔通气量。生理无效腔为解剖无效腔和肺泡无效腔之和。VD=VE+VA。解剖无效腔是指自口腔、鼻咽、气道等无气体交换功能的空间，与年龄、性别、身高、体重等因素有关，约相当于2.2mL/kg体重。肺泡无效腔指肺泡通气良好，而血液灌注不足的肺组织容积。正常情况下肺泡无效腔很小，可以忽略不计。但在某些病理情况下，则可显著增加，引起通气/血流比值失调。
四、肺的通气/血流比值及其生理意义
肺的良好氧合效果不但取决于良好的通气，还有赖于肺泡通气量和肺泡周围毛细血管灌注血流量的平衡，因为只有有适当血流灌注的肺泡通气，才是有效的通气。一般认为肺泡通气/血流（V/Q）比值为0.8时，肺泡周围毛细血管内的静脉血即可获得充分的气体交换。
当V/Q＞0.8时，并不能进一步提高氧合效果，多余的呼吸做功等于进行了无效腔通气；当V/Q＜0.8时，则有一部分静脉血不能充分氧合，相当于产生了肺内右向左分流（又称为分流效应）。然而即使正常人，其肺内通气和血流的分布也不尽理想。为研究肺的通气和血流分布，一般将直立位的肺划分为3个区：Ⅰ区为肺尖部，Ⅱ区为肺中部，Ⅲ区为肺底部。在正常情况下，自上而下3个区的血流量分别为0.6L/min、2.0L/min和3.4L/min（成年人）。肺底部肺泡在功能残气位时虽然容积较小，但在吸气相的绝大部分时间处于压力-容积曲线的陡峭部分，因此吸入的潮气量优先分布于肺底部肺泡，从而减轻了该部肺组织的分流效应。
对肺内气体分布研究发现，当呼气进行到一定程度时，肺低垂部位（直立位时相当于肺底部）小气道即发生闭合，这时肺内残存的气量，称为闭合容量。闭合容量大者，说明存在肺泡排空障碍。正常年轻人的闭合气量（CV）低于FRC，但CV随年龄的增长而增加，到50岁时，在平静呼吸情况下CV已高于FRC（意味着部分小气道在到达呼气终末前即已关闭）。这可使老年患者肺的通气/血流分布更加不平衡，从而引起不同程度的低氧血症，并使其术后并发症发生率明显增加。
五、气体交换和运输
气体分子在肺泡气和血液之间的交换，以及在血液与组织细胞之间的交换，都是通过物理弥散方式实现的，弥散的动力是不同部分间的气体分压差。与肺内气体交换有关的4个重要因素是：①肺泡的通气量及其分布。②肺泡“呼吸膜”的质和量。③肺血流量及其分布。④弥散气体分子的化学性质（分子量小、在肺泡膜间质中溶解度高的物质，易于通过细胞膜而弥散，CO2的弥散速度为O2的20倍）。
一个健康的成年人，每分钟需从周围环境摄取240mL氧，并排出约200mL的CO2，其呼吸商为：200/240≈0.83。存在于血液中的氧主要有两种形式：物理溶解、与血红蛋白结合。红细胞中的血红蛋白是运输O2和CO2的载体，同时还对血液酸碱度的变化起缓冲作用。血红蛋白可与氧形成疏松的结合，称为氧合作用。氧合作用为可逆反应，可以表示为：Hb+O2↔HbO2。
当周围环境中氧分压升高时，血红蛋白与氧的结合增加，从周围摄取氧；当周围环境中氧分压降低时，血红蛋白则与氧解离，释放出氧。在正常情况下，进入肺动脉的混合静脉血氧分压为5.33kPa（40mmHg），红细胞中75%的血红蛋白以HbO2的形式存在（血氧饱和度为75%）。肺泡中的氧分压为13.3kPa（100mmHg），而离开肺泡毛细血管的动脉血氧分压为12kPa（90mmHg），红细胞中97%的血红蛋白转化为氧合血红蛋白（血氧饱和度为97%）。动脉血进入周围组织毛细血管后，组织和淋巴中的氧分压仅为4kPa（30mmHg），而组织细胞中的氧分压则在1.33kPa（10mmHg）以下。血浆中的溶解氧沿氧分压阶差向组织中弥散，氧合血红蛋白也不断分解，将氧释放入血浆。在正常的组织毛细血管流程中，可有1/4～1/3的氧合血红蛋白脱氧，使氧分压从毛细血管动脉端的12kPa（90mmHg），降至静脉端的5.33kPa（40mmHg）。因此，血红蛋白的摄氧和释氧都需以血浆作为中介，并取决于血浆中物理溶解氧分压的高低，而血浆中的氧分压则取决于肺泡气和组织液中的氧分压。
血红蛋白与氧的结合，受CO2、pH和温度等多种因素的影响。血液CO2分压升高或pH降低，血红蛋白对氧的亲和力降低，氧解离曲线右移，有利于氧合血红蛋白离解；反之，血液中CO2分压降低或pH升高，则血红蛋白对氧的亲和力增加，氧解离曲线左移，有利于氧合血红蛋白生成。由于这个效应，当氧合血红蛋白到达体循环毛细血管丛时，由组织进入血液的CO2使PCO2升高，促进氧合血红蛋白解离，有助于向组织供氧；而在肺部，血中PCO2降低，可以促进血红蛋白的氧合。温度降低血红蛋白与氧的亲和力增加，氧解离曲线左移；温度升高则氧解离曲线右移。从这个意义上说，在体外循环手术中以温血停搏液作为氧载体对心肌供氧，较应用冷血停搏液对心肌保护更为有利。
贫血和缺氧可刺激红细胞产生较多的2，3-二磷酸甘油（2，3-DPG）。2，3-DPG与去氧血红蛋白结合，血红蛋白对氧的亲和力降低，可使血红蛋白在同等氧分压下解离更多的氧供应组织。
组织细胞新陈代谢所产生的CO2，溶解于组织液中，使组织液中的PCO2升高；CO2透过毛细血管壁进入血浆，可引起如下的化学反应。
（1）物理溶解：CO2在血浆和红细胞内都可以物理溶解的形式存在，不过这种形式的CO2在运输总量中所占比例很小。进入血浆溶解的CO2，有极少部分与水结合形成碳酸，后者又解离为氢离子（H+）和碳酸氢根离子（HCO3-）。
（2）形成HCO3-：红细胞中含有大量的碳酸酐酶，故CO2分子进入红细胞后迅速与水结合形成碳酸，并离解为H+和HCO3-，此反应迅速，因此有大量的CO2分子形成HCO3-。由于红细胞膜只对负离子有通透性，故HCO3-可透出红细胞进入血浆，使静脉血血浆中的HCO3-浓度比动脉血显著增加。
HCO3-作为负离子大量透出红细胞，使红细胞内呈正电荷，故需从血浆中吸引大量的Cl-进入红细胞，以保持电的平衡。此过程被称为氯转移。
碳酸酐酶的存在和氯转移过程，是CO2运输的重要条件。如果红细胞中的碳酸酐酶被药物抑制，则上述反应将大为减慢，CO2的运输也不能顺利进行。
（3）碳酸血红蛋白的形成：CO2能与血红蛋白的氨基直接结合，形成碳酸血红蛋白（又称氨基甲酸血红蛋白，HHbCO2）。还原血红蛋白与CO2结合形成HHbCO2的能力比氧合血红蛋白大，而氧合血红蛋白的酸性较强，结合K+的能力较还原血红蛋白为大。所以在体循环毛细血管中氧合血红蛋白将O2解离后就可多结合一些CO2；而在肺循环毛细血管中，还原血红蛋白被氧合，同时解离一部分CO2，排出体外。
六、呼吸运动的调节
呼吸系统的基本功能是通过和外界环境的气体交换摄取机体代谢需要的O2和排出代谢产生的CO2。而呼吸肌的节律性的舒缩活动是肺通气能够正常进行的原动力，呼吸肌的节律性收缩、舒张活动受呼吸中枢控制。另外，机体处于不同功能状态时，呼吸的幅度、频率和方式存在明显差异。如安静时采取平静呼吸，但运动、劳动时，呼吸运动的深度和频率可随体内代谢活动增强而发生相应的变化，出现加深加快的用力呼吸，使肺通气量增加，利于机体摄取更多O2，排出更多CO2。此外，机体的说话、唱歌、吞咽和咳嗽等活动也需要呼吸系统发生相应的配合才能完成。
（一）呼吸中枢与呼吸节律的形成
人类对呼吸节律性控制的中枢及其功能的探索也经历了漫长的阶段。早在古希腊时期，Galen就观察到角斗士或动物在高位脊髓颈段受到损伤时，呼吸运动立刻停止。1923年，英国生理学家Lumsden采用横切猫脑干的实验来观察不同的平面横切脑干后动物呼吸运动的变化。实验分为保留迷走神经联系完整和切断迷走神经两组，研究发现在中脑和脑桥之间横断脑干，无论是否切断了迷走神经，动物的呼吸节律无明显变化。如果在脑桥的上、中部之间横断，呼吸将变深变慢；脑桥的上、中部之间横断的同时，如果再切断双侧颈迷走神经，动物出现吸气时程明显延长，仅偶尔出现短暂的呼气的长吸式呼吸。根据这一结果提出脑桥上部有促进吸气转换为呼气运动的中枢结构，称为呼吸调整中枢；脑桥下部有使吸气延长的长吸中枢。在脑桥和延髓之间横断，则不论迷走神经联系是否完整，动物表现为不规则的喘息样呼吸。在延髓和脊髓之间横断，则呼吸运动停止。结果表明，脊髓本身不能产生节律性呼吸运动，呼吸节律产生的控制中枢位于低位脑干。
中枢神经系统内参与调节节律性呼吸运动的神经元集中的部位称为呼吸中枢。呼吸中枢分布广泛，从大脑皮质、间脑、脑桥、延髓和脊髓等部位的神经元群都参与了节律性呼吸运动的调节，但各个部分作用存在差异。
（1）脊髓：支配呼吸肌的运动神经元起源于脊髓，支配膈肌的运动神经元的胞体位于第3～5颈段脊髓前角；支配肋间肌和腹肌等的运动神经元胞体位于胸段脊髓前角。虽然脊髓本身不能产生呼吸节律，但是，高位呼吸中枢的调节指令要通过脊髓下传到呼吸肌，脊髓的呼吸运动神经元是联系高位呼吸中枢和呼吸肌的中继站。因此，临床上的脊髓灰质炎、运动神经脱髓鞘、肉毒杆菌毒素中毒或重症肌无力等，病变累及支配呼吸肌的脊髓前角，传出运动神经元或者神经-骨骼肌接头兴奋传递均可以使呼吸运动减弱，肺通气量减少。
（2）低位脑干：低位脑干指脑桥和延髓。根据Lumsden横断猫脑干的实验结果和随后的进一步研究，在20世纪20～50年代逐渐形成了三级呼吸中枢学说，即延髓的喘息中枢参与形成最基本的呼吸节律，脑桥上部有促进吸气转换为呼气运动的呼吸调整中枢，脑桥下部有使吸气延长的长吸中枢。后来的研究结论也支持延髓存在呼吸节律基本中枢和脑桥上部有呼吸调整中枢，但未能证实脑桥下部存在易化吸气活动的长吸中枢。
20世纪60年代至80年代，随着微电极技术在呼吸中枢研究中的应用，证明在中枢神经系统内一些与呼吸周期相关的节律性自发放电的神经元，称为呼吸神经元，包括吸气神经元、呼气神经元、跨时相的吸气-呼气神经元和呼气吸气神经元。研究结果证实，呼吸神经元主要集中分布于低位脑干左右对称的三个区域：①延髓背侧呼吸组（DRG）：该区域位于延髓的背内侧，相当于孤束核腹外侧部，以吸气神经元为主，其作用是兴奋支配膈肌的脊髓运动神经元。②延髓腹侧呼吸组（VRG）和包钦格复合体（BötC）：该区域位于延髓腹外侧，从尾端到头端相当于后疑核、疑核和面神经后核以及它们的邻近区域，含有吸气神经元、呼气神经元等多种类型的呼吸神经元，使吸气幅度增大，产生主动呼气。20世纪90年代初，学者们对新生大鼠研究发现疑核头段腹外侧被称为前包钦格复合体（pre-BötC）的结构，可能与哺乳动物呼吸节律起源有关。③脑桥呼吸组（PRG）：位于脑桥头端背侧，包括臂旁内侧核（NPBM）及与其相邻的Kölliker-Fuse（KF）核，两者合称为PBKF核，主要含呼气神经元，其作用是限制吸气，促使吸气向呼气转换。
临床上脑损伤、脑膜炎的患者，如果病变已累及延髓呼吸中枢，出现一种称为比奥呼吸的病理性的周期性呼吸。比奥呼吸表现为一次或多次强呼吸后，出现长时间呼吸停止，之后再次出现数次强呼吸，其周期变动较大，短则仅10秒，长则可达1分钟。比奥呼吸的出现提示患者病情危急。
（3）脑桥以上的高位呼吸中枢：呼吸运动还受脑桥以上的大脑皮质、边缘系统、下丘脑等中枢部位的影响。特别是大脑皮质可通过皮层脊髓束和皮质脑干束下行分别到达脊髓和低位脑干实现呼吸神经元活动的随意控制，如呼吸运动配合说话、唱歌、哭笑、咳嗽、吞咽等活动需要。大脑皮质的随意呼吸控制系统的作用也使人为一定程度的随意屏气或加深加快呼吸能够实现。
由此可见，呼吸运动存在随意（大脑皮质）和不随意（低位脑干）的双重调节系统，其下行通路不完全一致。临床上发现不随意的呼吸调节系统受损时，如低位脑干病变或其下行通路被阻断后，患者的自主节律性呼吸运动出现异常甚至停止，仍可以通过大脑皮质的随意呼吸系统下行控制呼吸，但是一旦大脑皮质的功能由兴奋转入抑制，就会导致随意呼吸运动停止，所以这种患者仍然需要依靠人工呼吸机来保证肺通气正常进行。反之，对于大脑皮质受损的“植物人”，患者可以进行自主呼吸，但不能完成对呼吸运动的随意调控，出现自主呼吸和随意呼吸分离的现象。
虽然20世纪50年代就已经证实产生呼吸节律的基本中枢位于延髓。但是关于正常呼吸节律的形成机制并未完全阐明，目前主要有两种学说，即实验证据主要来自新生动物的起步细胞学说和来自成年动物实验结果的神经元网络学说。起步细胞学说认为，延髓内具有起步样活动的神经元，如pre-BötC的呼吸节律起步神经元起到类似于窦房结起搏细胞的作用来控制整个呼吸的节律。关于呼吸节律形成的神经元网络学说，目前比较公认的是中枢吸气活动发生器（CIAG）和吸气切断机制（IOS）学说。该模型认为延髓内的一些起着中枢吸气活动发生器的神经元的活动引起延髓吸气神经元放电活动逐渐增加，进而兴奋脊髓吸气运动神经元，出现吸气。中枢吸气活动发生器的神经元在兴奋吸气运动神经元的同时，也增强脑桥PBKF神经元和延髓具有吸气切断样作用的神经元的活动，脑桥PBKF神经元和肺牵张感受器反射的传入信息（迷走神经传入）也能兴奋吸气切断机制的神经元，进而抑制中枢吸气活动发生器神经元的活动，抑制吸气，促进吸气转入呼气。
关于呼吸节律的产生机制，在动物发育的不同阶段存在差异；在新生期起步细胞的活动占主导作用，而随着动物的生长发育，呼吸神经元网络之间的相互作用对于完整机体正常节律性呼吸活动的方式和频率的维持具有重要意义。
（二）呼吸的反射性调节
不随意节律性呼吸控制的基本中枢主要位于低位脑干，但呼吸运动的深度和频率可随体内代谢活动增强而发生相应的变化。位于呼吸器官以及血液循环等器官系统的感受器的传入冲动对于呼吸频率和幅度的反射性调节具有重要作用。
在呼吸运动的神经反射性调节中最重要的就是化学因素刺激化学感受器引起的化学感受性反射。这里的化学因素是指动脉血液、组织液或脑脊液中的O2、CO2和H+，通过化学感受器反射对呼吸的调节反应，使机体内O2、CO2和H+水平保持相对恒定，呼吸的化学感受性反射是维持内环境稳态的重要负反馈调节之一。
（1）化学感受器：参与呼吸运动调节的化学感受器的适宜刺激是O2、CO2和H+等，根据化学感受器所在部位的不同，分为外周化学感受器和中枢化学感受器。
1）外周化学感受器：颈动脉体和主动脉体就是调节呼吸运动的外周化学感受器。20世纪30年代，比利时生理学家Heymans因发现颈动脉体和主动脉体化学感受器在呼吸调节中的作用，获得了1938年诺贝尔生理学或医学奖。颈动脉体感受器的传入神经是窦神经（汇入舌咽神经），主动脉体感受器的传入神经是主动脉神经（汇入迷走神经）。当动脉血PO2降低，PCO2或H+浓度升高时，刺激颈动脉体和主动脉体化学感受器，信息经传入神经到达延髓孤束核，反射性引起呼吸加深加快的变化。化学感受器的传入冲动也参与血液循环功能的调节。其中颈动脉体在呼吸运动的调节反应中更为重要，而主动脉体主要参与循环功能调节。
由于颈动脉体的解剖位置便于研究，所以对外周化学感受器的认识主要来自颈动脉体。颈动脉体含有Ⅰ型细胞（球细胞）和Ⅱ型细胞（鞘细胞）。其中起感受器作用的是Ⅰ型细胞，内含DA、ACh、ATP等多种神经递质，近年来还发现Ⅰ型细胞内还存在NO、CO和H2S等气体信号分子。Ⅱ型细胞数量较少，细胞内没有神经递质囊泡，可能起支持作用。Ⅰ型细胞与窦神经的传入纤维末梢分支形成形成了单向突触、交互突触、缝隙连接等突触连接。当O2、CO2和H+等化学因素刺激Ⅰ型细胞时，通过一定途径使细胞内Ca2+浓度升高，触发递质释放，引起传入神经纤维兴奋。另外，在Ⅰ型细胞与传入神经之间的交互突触构成的反馈环路，传出神经也分布到颈动脉体，通过释放递质调节化学感受器的敏感性。
研究还发现，颈动脉体和主动脉体的血液供应非常丰富，按100g组织计算，其血流量约为2000mL/min，而每100g脑组织血流量约为54mL/min，心脏功能活动加强时，每100g心肌的血流量也只有300～400mL/mm。因此，外周化学感受器这种血液供应的特点不是为了满足细胞代谢O2的需要，其丰富的血流使颈动脉体的动、静脉之间氧分压差几乎为零，使化学感受器始终处于动脉血液的环境之中，这与化学感受器的感受功能有关。
颈动脉体的灌流实验表明，当灌流液的PO2降低、PCO2升高或H+浓度升高时，传入神经窦神经放电频率增加，呼吸运动加深加快。研究还发现，如果减少颈动脉体灌流量，但保持灌流液的PO2在100mmHg不变，由于流经颈动脉体的血流量下降，颈动脉体从单位体积血液中摄取的O2量相对增加，其细胞外液的PO2下降，兴奋颈动脉体。外周化学感受器所感受的刺激是其所处环境PO2的下降，而不是动脉血O2含量的降低。因此，临床上严重贫血或CO中毒的患者，血液O2含量明显降低，机体已经出现缺氧，但血液PO2并未改变，只要流经化学感受器的血流量不减少，化学感受器所处的环境PO2没有降低，不会出现兴奋外周化学感受器引起的呼吸运动增强的反应。
外周化学感受器除了感受血液PO2降低之外，血液中PCO2升高和H+浓度升高也能刺激外周化学感受器。由于CO2的脂溶性特点，CO2容易扩散进入外周化学感受器细胞，使细胞内H+浓度升高，刺激感受器，进而使呼吸加深加快；而血液中的H+则不易进入细胞。因此CO2对外周化学感受器的刺激作用出现快，反应也比H+强。上述三种因素对化学感受器的刺激作用有相互增强的现象，两种因素同时存在时比单一因素的作用强。当临床上发生循环或呼吸功能衰竭时，常常同时出现血液PCO2升高和PO2降低，由于这种协同作用使呼吸加深加快的代偿性反应更强。
2）中枢化学感受器：动物研究还发现，即使摘除外周化学感受器或切断其传入神经后，吸入CO2仍能使呼吸加深加快；最初认为这是CO2直接刺激呼吸中枢所致。20世纪60年代，Mitchell等通过研究发现在猫的延髓腹外侧表面局部，用酸性人工脑脊液、尼古丁或ACh处理后能刺激呼吸。为了区分外周化学感受器，这些区域被称为中枢化学感受器。
中枢化学感受器位于延髓腹外侧浅表部位，左右对称，分为头、中、尾三个区。头端和尾端区具有化学感受性；中间区可能是头端区和尾端区传入冲动向脑干呼吸中枢投射的中继站。除延髓腹外侧浅表区之外，斜方体后核、孤束核、蓝斑、下丘脑等部位也有化学敏感神经元。近年的研究发现，化学感受器细胞上可能表达了一种酸敏感离子通道（ASICs），ASICs属于非电压门控的质子激活的Na+通道，其对细胞周围H+浓度升高敏感，提示ASICs的表达可能参与了呼吸运动调节，但其机制有待进一步探讨。
中枢化学感受器的生理性刺激是脑脊液和局部细胞外液中的H+，而不是CO2。因为实验中如果保持中枢化学感受器局部细胞外液pH不变，再用含高浓度CO2的人工脑脊液灌流脑室，动物不会出现呼吸运动增强的变化。然而，血液中的CO2能迅速通过血脑屏障，在脑脊液或局部组织液中，CO2和H2O结合，生成H2CO3，再离解出H+，使中枢化学感受器周围细胞外液中的H+浓度升高，进而刺激中枢化学感受器，兴奋呼吸中枢，促进呼吸运动，使肺通气量增加。但是，上述通过CO2生成H+的反应需要碳酸酐酶的催化，脑脊液中碳酸酐酶含量很少，所以CO2刺激中枢化学感受器引起的通气反应有一定的时间延迟。血液中的H+不易透过血脑屏障，故血液pH的变化要通过血液中CO2升高，才能发挥效应，因此血液中H+浓度升高对中枢化学感受器的刺激作用较弱且缓慢。
研究还发现，体内CO2持续增多的最初几小时内，呼吸明显加深加快，但是在随后的1～2天内，呼吸兴奋反应逐渐减弱，即血液中的CO2对呼吸运动的快速调节作用明显，而长时刺激作用减弱，这是因为中枢化学感受器对CO2的长期作用发生了适应现象。适应的发生可能与下列因素有关：体内CO2水平升高，可以使肾脏分泌H+和重吸收HCO-3等增加，调节了血液酸碱平衡。另外，血液中的HCO-3也可缓慢通过血-脑脊液屏障使脑脊液和局部细胞外液H+浓度降低，减弱了CO2对中枢化学感受器的刺激作用。中枢化学感受器与外周化学感受器不同，不感受低O2的刺激，对H+（CO2）的变化敏感性比外周化学感受器高，但血液中的CO2需要通过血-脑脊液屏障，生成H2CO3，再离解出H+刺激化学感受器，所以中枢化学感受器的反应潜伏期较长。中枢化学感受器的功能可能是通过调节肺通气使脑脊液的H+浓度和中枢神经系统周围环境的pH相对稳定。而外周化学感受器对PO2降低敏感，在机体缺氧时维持呼吸运动，改善缺氧具有重要作用。
（2）CO2、H+和低O2对呼吸运动的调节作用及其机制：分述如下。
1）CO2：早期对麻醉动物或人的研究表明，当动脉血液PCO2明显降低时会出现呼吸暂停。机体因为随意过度通气排出大量CO2，使动脉血液PCO2降低，进而抑制呼吸运动。反之，在一定范围内，血液PCO2升高，可对呼吸运动产生刺激作用，但血液PCO2过高，超过一定限度，又将抑制中枢神经系统包括呼吸中枢的活动。吸入气CO2浓度达到4%时，呼吸运动将出现加深加快；吸入气CO2浓度超过7%时，将引起呼吸困难、头痛、头昏，甚至昏迷，即CO2麻醉。因此临床上肺通气或肺换气功能障碍使CO2的排出受阻，吸入气中CO2浓度增加，剧烈运动使机体能量代谢水平明显升高，产生CO2增多，均使血液中PCO2将升高，呼吸运动将反射性加深、加快，肺通气量增加，排出CO2增多，使血液PCO2恢复正常水平。因此一定水平的PCO2是维持呼吸中枢基本活动的必要条件，CO2是呼吸调节中经常起作用的最重要生理性因素。
CO2刺激呼吸运动的机制：动脉血PCO2升高对呼吸运动的调节通过兴奋中枢化学感受器和外周化学感受器途径实现的。其中，中枢化学感受器在CO2引起的通气反应中起主要作用，因为实验发现动脉血PCO2只需要升高2mmHg就可以兴奋中枢化学感受器，引起呼吸加深加快的反应。而动脉血PCO2需要升高10mmHg才能兴奋外周化学感受器。即使切除外周化学感受器，CO2引起的通气反应也仅降低20%左右。但是，CO2需通过血脑屏障，再生成H+才能刺激中枢化学感受器，CO2对中枢化学感受器的作用有延迟。所以当动脉血PCO2突然增高时，首先刺激外周化学感受器，进而兴奋呼吸中枢，外周化学感受器在CO2的快速呼吸反应中更为重要。另外，长期肺通气或肺换气功能障碍的患者，机体出现CO2潴留和高碳酸血症，中枢化学感受器发生适应现象，对CO2的敏感性降低；此时，外周化学感受器兴奋在维持呼吸运动中发挥重要作用。
临床上心力衰竭或脑干损伤的患者，表现出一种周期性呼吸运动增强和减弱交替进行的陈-施呼吸，就与上述CO2对呼吸的调节效应有关。陈-施呼吸每个周期为45秒至3分钟，当呼吸中枢的活动增强时，可使肺通气量增加，呼出的CO2增多，导致动脉血PCO2下降。血液PCO2的降低，对化学感受器的刺激作用减弱，反而抑制呼吸中枢的活动，使呼吸变慢甚至停止。由于呼吸活动的抑制，CO2的排出减少，血液PCO2升高，又可刺激化学感受器，兴奋呼吸中枢，引起呼吸运动加深、加快。随后的PCO2下降，又一次抑制呼吸运动，因此出现这种周而复始的病理性呼吸。
2）H+：当机体酸性代谢产物生成增多发生酸中毒时，动脉血液H+浓度升高，呼吸运动加深、加快，肺通气量增加；反之，机体发生碱中毒时，动脉血液H+浓度降低，呼吸运动受到抑制，肺通气量降低。
H+对呼吸的调节机制：通过外周化学感受器和中枢化学感受器实现的。虽然中枢化学感受器对H+的敏感性较外周化学感受器高，但是，H+不容易通过血-脑屏障，限制了它对中枢化学感受器的作用。因此，血液中的H+主要通过刺激外周化学感受器发挥作用，而脑脊液中的H+升高通过刺激中枢化学感受器发挥作用。
3）缺氧：临床上肺通气或肺换气功能障碍的患者，高原地区缺氧等均使动脉血液PO2降低。但是，动脉血PO2需要降低到80mmHg以下，才能兴奋外周化学感受器，使呼吸运动加深、加快，肺通气量增加。
缺氧对呼吸的调节机制：缺氧对中枢神经系统的功能活动（包括呼吸中枢）直接效应是抑制作用。但是缺氧可以通过刺激外周化学感受器，进而促进呼吸运动，抵消其对呼吸中枢的直接抑制作用。因此，机体缺氧导致动脉血PO2明显降低时，兴奋外周化学感受器对呼吸的调节作用十分重要。对于临床上严重肺通气和肺换气功能障碍的患者，机体出现慢性缺氧和长期CO2潴留，中枢化学感受器对CO2的刺激敏感性降低，而外周化学感受器对缺氧刺激不易发生适应，缺氧兴奋外周化学感受器就成为维持呼吸驱动的主要刺激因素。对于此类慢性缺氧和CO2潴留的患者采取吸氧治疗时应当注意，如果给患者吸入纯O2，有可能解除了低氧对外周化学感受器的刺激作用，反而引起呼吸抑制。
（3）CO2、H+和低O2在呼吸运动调节中的相互作用：在自然呼吸条件下，实验中改变血液PCO2、H+浓度或PO2，不人为控制另外两个因素，则血液CO2、H+或O2三者之间具有相互作用。如PCO2升高时，不人为控制H+浓度或PO2，CO2对呼吸的刺激作用最强，因为PCO2升高也使血液H+浓度升高，两者之间的协同效应，使呼吸反应增强。而血液中H+浓度增加时，使呼吸运动加强，排出CO2增加，导致动脉血PCO2下降，抵消了部分H+使肺通气增加的反应，即两者之间存在相互抵消，使H+作用减弱。动脉血PO2降低时，因肺通气量增加，呼出较多的CO2，使血液PCO2和H+浓度均降低，所以低氧对呼吸的刺激作用最弱。
（1）肺牵张反射：1868年，Breuer和Hering发现，在麻醉动物，肺扩张引起吸气活动的抑制或肺萎陷引起吸气活动的加强，即肺牵张反射，包括肺扩张反射和肺萎陷反射。肺扩张反射指肺扩张时抑制吸气活动的反射。肺萎陷反射指肺萎陷时增强吸气活动或促进呼气转换为吸气的反射。
1）肺扩张反射：肺扩张反射的感受器属于牵张感受器，分布于气管和细支气管的平滑肌中，该感受器的阈值低，适应慢。肺扩张时，牵拉呼吸道，刺激肺牵张感受器，感受器的传入纤维位于迷走神经中，信息传到延髓呼吸中枢后，抑制吸气，促使吸气转换为呼气，使呼吸频率增加。在动物实验中，切断两侧颈迷走神经后，肺扩张反射的调节作用减弱，动物出现吸气过程延长，吸气加深，表现为深而慢的呼吸形式。
不同动物肺扩张反射的敏感性有明显差异。兔的肺扩张反射最明显，猫和狗次之，人类最弱。人出生4～5天后，该反射的敏感性就显著降低。成年人呼吸的潮气量要超过1500mL时，肺扩张反射才能发挥作用，因此，肺扩张反射一般不参与人体平静呼吸时呼吸运动的调节。但在病理情况下，肺顺应性降低，可通过肺扩张反射，防止呼吸过深、过慢。
2）肺萎陷反射：肺萎陷反射的感受器同样位于气道平滑肌内，但其性质尚不清楚。肺萎陷反射也不参与平静呼吸的调节，但可能在防止呼气过深以及肺不张等具有一定作用。
（2）呼吸肌本体感受性反射：骨骼肌受到牵拉时可以刺激位于骨骼肌中的肌梭和腱器官（属于本体感受器），反射性引起被牵拉的骨骼肌收缩，即骨骼肌牵张反射，属于本体感受性反射。呼吸肌的本体感受器反射对人体平静呼吸的调节作用也不明显，但在呼吸肌负荷增加时，呼吸肌本体感受性反射的调节发挥一定调节作用。
呼吸道的鼻、咽、喉、气管和支气管黏膜受到机械性或化学性刺激，都将引起防御性呼吸反射，清除刺激物，避免其进入肺泡。主要的防御性呼吸反射包括咳嗽反射和喷嚏反射。
（1）咳嗽反射：常见的重要防御性反射。咳嗽反射的感受器位于喉、气管和支气管的黏膜，包括机械感受器和化学感受器。较大支气管以上部位的感受器对机械刺激敏感，二级支气管以下部位感受器对化学刺激敏感。感受器的传入神经为迷走神经，冲动上传到延髓，触发咳嗽反射。咳嗽发生时，首先是一次短促或较深的吸气，然后声门紧闭，由于呼气肌强烈收缩，使肺内压和胸膜腔内压急剧上升，进而声门突然开放，由肺内冲出的高速气流，将呼吸道内的异物或分泌物排出。
（2）喷嚏反射：喷嚏反射的感受器位于鼻黏膜，传入神经是三叉神经，反射效应是腭垂下降，舌压向软腭，呼出气主要从鼻腔喷出，以清除鼻腔中的刺激物。
除受上述反射性调节外，肺毛细血管充血或肺泡壁间质积液刺激肺毛细血管旁感受器，血压和循环血量的变化刺激颈动脉窦、主动脉弓、心房、心室等处的压力感受器，也可对呼吸运动发挥一定的调节效应。
（叶磊光）