四、药品上市许可
在各国药品法典的规定和药品监管实践中，药品上市许可制度都居于核心的地位。药品用之得当，可以防病治病；如安全性、有效性或质量有所欠缺，则可能危及公众的健康权益。在专业化程度较高的药品领域，药品消费者和企业之间存在着高度的信息不对称。为此，有必要通过事先许可制度，通过设定许可条件，通过行政机关对许可申请的审查，评估药品的风险和收益，尽量将药品风险降至最低。
在各国药品法典中，药品上市许可都占有极其重要的地位。例如，英国《人用药品条例》第5部分题为“上市许可”，对上市许可的申请、许可审查的考量、上市许可的效力及上市许可的撤销、变更与中止加以规定，并对上市许可持有人设定了上市后义务。有学者指出，“在英国每一个药品都必须有许可证，许可制度构成了英国药品管理的核心”。[73]类似地，新加坡《药品法》第2章题为“与药品相关的许可证和证书”，该章规定了药品许可的申请程序，规定了决定许可申请的相关因素，就许可的有效期、延展、撤销、变更、中止等加以规定。德国《药品法》第4章题为“药品上市许可”，澳大利亚《治疗用品法》第3章第2节题为“治疗用品的登记和列表”。
我国《药品管理法》第2章题为“药品研制和注册”，对药品研制活动提出了总体要求，规定了开展药物非临床研究的条件和要求，就药物临床试验中的试验审批、临床试验机构管理、伦理审查、知情同意、受试者保护、拓展使用临床试验药物等加以规范，就药品上市许可的申请与审查加以规定。
（一）非临床研究
药物的研究开发要经历非临床安全性评价研究、临床试验等多个阶段。涉及理化、生物学、微生物学、药理毒理评价的非临床研究完成，是申请药物临床试验的必备前提条件；而符合要求的、质量较高的非临床研究数据，将有助于临床试验申请的批准。例如，欧盟《人用药品临床试验条例》第11条规定，研究人用新药的卷宗中，必须包含非临床药理和毒理数据概要。[74]克罗地亚《药品和医疗器械法》第2条第27款对非临床研究涉及的“药物的药理和毒理测试”加以定义，将其界定为“通过动物模型和其他适宜模型，来检测药物的药效学、药物代谢动力学和毒理性质”。
此外，各国药品法和药品监管实践都要求药物非临床研究应遵守《药物非临床研究质量管理规范》（GLP），GLP是药物进行临床前安全评价试验的质量管理和保证体系。例如，欧盟药品立法明确规定非临床研究即药理、毒理研究的实施，应以符合GLP为前提。我国《药品管理法》第17条以及《药品管理法实施条例》第28条规定了GLP制度，《药品管理法》第103条规定了未遵守GLP的法律责任。《药品管理法》第18条进而设定了药物非临床研究的条件和要求，包括符合国家有关规定，有与研究项目相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度，保证有关数据、资料和样品的真实性。
建议在未来修法时，进一步细化对药物非临床研究活动的要求。要求研究机构建立完善的组织管理体系，配备机构负责人和相应的工作人员，制定与其业务相适应的标准操作规程。设立独立的质量保证部门，确保质量保证工作的独立性。
（二）临床试验
在各国药品法典中，药物临床试验的开展是获得上市许可的必备条件。各国药品法典多以专门章节对药物临床试验给予完备规定。例如，德国《药品法》第6章题为“人体临床试验受试者的保护”。一般而言，各国为药物临床试验设置了事先的许可、审批或备案制度，规定了《药物临床试验质量管理规范》的法律地位，规定了伦理委员会制度和知情同意制度，规定了药物临床试验监管的法律责任，引入了药物责任险制度。
1.对相关名词术语的定义
多国药品法律规范对相关名词术语进行了定义。例如，新加坡《药品法》第2条对“临床试验”加以界定，认为其旨在证实该性状的药品是否对患者或者可能的患者确有疗效，有效程度为何，以及是否有其他的疗效或者副作用。欧盟《人用药品临床试验条例》第2条则对“临床试验”“临床研究”“试验用药品”“伦理委员会”“申办者”“主要研究者”“无行为能力的受试者”“知情同意”“研究方案”“研究者手册”“药物临床试验质量管理规范”等名词术语加以解释。[75]
2.药物临床试验许可
在进行药物临床试验之前，申办者应按照规定的形式和方式，向许可机关提交包括临床试验方案在内的信息、文件、样品和其他资料，许可部门在审查申请时，要特别对临床试验可能带来的风险加以考虑，许可部门可以做出批准或拒绝的决定。这也为美国联邦《食品、药品与化妆品法》第505条（i）款等规定所佐证。我国《药品管理法》第19条规定了药物临床试验审批管理制度，要求开展药物临床试验，应当按照国务院药品监督管理部门的规定如实报送研制方法、质量指标、药理及毒理试验结果等有关数据、资料和样品，经国务院药品监督管理部门批准。
3.伦理委员会
伦理委员会在药物临床试验中承担着审议试验方案、监督临床试验实施、保障受试者权益的重要职责。美国、英国、德国、日本、韩国等国家的药品立法都规定了药物临床试验中的伦理委员会制度，这些立法大多规定了伦理委员会的构成和职责，要求伦理委员会应考虑患者或患者组织的见解；规定了伦理委员会对药物临床试验方案的审批权限、审查要点，伦理委员会应当对受试者知情同意的情况加以监督。
我国法律已建立了药物临床试验伦理审查制度，规定开展药物临床试验，要以符合伦理原则，且经伦理委员会审查同意为前提。伦理委员会应当建立伦理审查工作制度，保证伦理审查过程独立、客观、公正，监督规范开展药物临床试验，保障受试者合法权益，维护社会公共利益。[76]建议在修法时增加如下内容：
4.受试者的知情同意
在纽伦堡审判后，有关人体试验伦理纲领的《纽伦堡准则》于1947年面世，规定“受试者的自发同意是绝对必需条件”，强调对“受试者进行充分说明，让其在理解的基础上做出判断，对于有关联的各处，必须给予受试者足够的知识并让他们充分理解”。[77]《欧盟基本权利宪章》也要求未经相关人员自由状态下做出知情同意的表示之前，不得在生物医学领域采取任何干预措施。美国、英国、德国、韩国、日本等国的药品法都对知情同意制度予以高度重视。域外药品立法中的常见规定包括：取得受试者书面知情同意书是进行药物临床试验的必备前提；研究者应向受试者说明药物临床试验方案的详细内容和实施程序；研究者应以受试者可理解的方式说明相应内容；受试者自愿参与，受试者可以随时退出药物临床试验。
2019年修订后的《药品管理法》第21条增设了药物临床试验中受试者知情同意和受试者保护的规定，要求实施药物临床试验，应当向受试者或者监护人如实说明和解释临床试验的目的和风险等详细情况，取得受试者或者其监护人自愿签署的知情同意书，并采取有效措施保护受试者合法权益。
建议在修订后的《药品管理法实施条例》中，细化向受试者或者监护人说明和解释的内容，规定“向受试者或其法定监护人清晰说明试验的性质与目的、试验的过程与期限、受试者预期可能的收益和风险、可能的替代治疗方案、与试验相关损害的治疗和补偿、个人信息保护情况等相关信息”，并规定“受试者应自愿参加临床试验，并有权在试验的任何阶段随时退出试验，其权益不会受到影响”。
5.药物临床责任险
药物临床试验存在着固有的风险，而受试者对研究者提出民事索赔时，又往往拘囿于举证责任、因果关系的证明等问题，使得寻求损害赔偿的过程困难重重。而保险作为“精巧社会的稳定器”，可将风险分散给整个社会承担，从而达到损害赔偿社会化的目的。
药物临床试验责任险的被保险人是药物临床试验申办者，这是药物临床试验申办者的试验导致受试者发生与试验相关的损害或死亡时，要求保险公司为其行为后果承担责任的一种赔偿机制。例如，德国《药品法》第40条第1款第8项规定，在临床试验中，如果受试者死亡或身体受损害，即使没有任何人为此承担损害赔偿责任，也应通过保险政策提供扶助。所提供保险的幅度应同药物临床风险的程度相称，保证对因药物临床试验致死或永久性身体伤害的每例受试者至少补偿50万欧元。
我国《药品管理法》未对药物临床责任险制度加以规定，现行GCP第39条规定，申办者应当向研究者和临床试验机构提供与临床试验相关的法律上、经济上的保险或者保证，并与临床试验的风险性质和风险程度相适应。[78]但现行GCP仅为规范性文件，无权创设新的强制保险险种。根据《中华人民共和国保险法》（以下简称《保险法》）第135条的规定，关系社会公众利益的保险险种、依法实行强制保险的险种等保险条款和保险费率，应当报国务院保险监督管理机构批准。国务院保险监督管理机构审批时，应当遵循保护社会公共利益和防止不正当竞争的原则。[79]建议在法律法规中明确规定药物临床强制责任险的法定地位；同时，为了更好地保护受试者合法权益，规定“药物临床试验的过程中，申办者应对受试者发生的与试验相关的损害或死亡承担合理的治疗费用，并支付相应的经济补偿”。
6.为药物临床试验设定法律责任
英国、德国、韩国等国药品法律规范均为药物临床试验设定了法律责任，规定当临床试验申请中的内容虚假或不完整，或申办者、试验用药品实质性违反临床试验许可方案，或临床试验方案未按批准的方案进行，或批准的方案不再成立，或认定临床试验风险大于收益时，许可机关可以决定中止、吊销或变更临床试验许可。此外，韩国、芬兰等国药品法规范还为违反药物临床试验法定要求的行为，设定了罚金刑和有期徒刑。
我国《药品管理法》第123条针对提供虚假的证明、数据、资料、样品或者采取其他手段骗取临床试验许可设定了法律责任；《药品管理法》第125条针对未经批准开展药品临床试验的行为设定了法律责任；《药品管理法》第126条为未遵守《药品临床试验质量管理规范》的行为设定了法律责任；《药品管理法》第127条对“未及时调整临床试验方案、暂停或者终止临床试验”的行为设定了法律责任。这建立了起行为规范与法律责任之间的关联性，有助于加强药物临床试验监管。
（三）上市许可
各国药品法典都对上市许可予以规定，规定申请人应依照要求提交申请信息，规定专家咨询在药品审评中的作用，规定上市许可审查时考虑的因素，规定对特殊类型药物适用加速审评程序，规定许可的期限届满与延续，规定上市许可的中止与撤销。
1.申请人依照要求提交申请信息
申请人提交申请信息是上市许可的启动程序与初始环节，也是相对方获得许可的前提条件。例如，新加坡《药品法》第11条第1款规定：“本部分规定的所有许可授权的申请，应该向许可当局提出，并且应该包括许可当局指定的方式和格式，或者附有许可当局需要的信息、文件、样品和其他指定的材料。”德国《药品法》第22条明确规定了上市许可申请人应当提交的文件信息。[80]
我国《药品管理法》第24条第2款亦规定：“申请药品注册，应当提供真实、充分、可靠的数据、资料和样品，证明药品的安全性、有效性和质量可控性。”《药品注册管理办法》第4条第5款则规定，由国家药品监督管理局根据注册药品的产品特性、创新程度和审评管理需要，组织制定中药、化学药、生物制品等药品的细化分类和相应的申报资料要求。申请人有如实提交有关材料和反映真实情况的义务。[81]药品监管部门对药品注册申请人提交的申请材料进行审查，审查步骤包括形式审查与实质审查。[82]
2.规定专家咨询机制在上市许可中的作用
在世界各国，对药品上市的许可都同科学审评关系密切。例如，美国《联邦食品、药品与化妆品法》对“新药”的界定即强调由专家来评审药品的安全性和有效性。药品上市许可具有极强的专业性，因此，药品审评不可能单由药品监管部门完成，而应引入药品咨询委员会的机制，聘请处于科学前沿的专家，对申请人的申请资料及其间的科学问题进行研究和讨论。[83]德国《药品法》第25条第5款规定，在许可决定过程中，联邦主管部门应当邀请独立专家对申请文件加以审查，并基于专家评估结果来决定是否批准上市许可。
我国现行《药品注册管理办法》第17条规定：“药品审评中心等专业技术机构根据工作需要建立专家咨询制度，成立专家咨询委员会，在审评、核查、检验、通用名称核准等过程中就重大问题听取专家意见，充分发挥专家的技术支撑作用。”原国家食品药品监督管理总局于2017年3月曾颁布《药品注册审评专家咨询委员会管理办法（试行）》，规定了专家咨询委员会的设立、管理与职责，规定了专家咨询委员会委员的基本条件、聘任方式、权利与义务，指出专家咨询委员会的工作方式分为日常咨询、专家咨询会和专家公开论证会三种方式，并规定了三种工作方式的运行程序。[84]建议未来汲取如上行之有效的规定与做法，以行政法规或规章的形式，规定药品审评专家咨询委员会的组织架构、运行程序，规定专家咨询委员会委员的权利、义务与责任。
3.规定上市许可审查时的考虑因素
在药品上市许可中，药品监管部门有着相当的裁量权。因此，英国、新加坡、德国等国药品法规定了上市许可审查时应考虑的因素。例如，英国《人用药品条例》第58条规定了对申请审查时的考虑因素，包括药品疗效、药品疗效与风险的权衡、申请材料的内容、药品的定性与定量构成等。新加坡《药品法》第12条第1款规定，进行上市许可审查时，应考虑和申请有关的药品安全性性征、预期疗效及有关药品质量的各项性征。我国《药品管理法》第25条也规定了上市许可的审查要点，即药品的安全性、有效性与质量可控性，以及申请人的质量管理、风险防控和责任赔偿等能力。
4.药品加快上市注册制度的建构
药品加快上市注册制度的建构，有助于医药产业结构调整和技术创新，让更多新药、好药尽快上市，以满足公众医疗需要。美国《联邦食品、药品与化妆品法》针对不同类型的药品审评，设计了快速通道程序、优先审评程序、加速许可程序与突破性治疗程序四种药品审评加快上市程序。我国《药品管理法》第16条规定了支持以临床价值为导向的药物创新，《药品管理法》第26条规定了附条件批准制度，《药品管理法》第96条规定了对“临床急需的短缺药品、防治重大传染病和罕见病等疾病的新药”的优先审评审批制度。作为部门规章的《药品注册管理办法》相对系统地规定了药品加快上市注册制度，对突破性治疗药物程序、附条件批准程序、优先审评程序、特别审批程序四种药品加快上市注册制度予以系统规定。国家药品监督管理局继而颁布了《突破性治疗药物审评工作程序（试行）》《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序》《药品上市许可优先审评审批工作程序》。[85]但药品加快上市注册程序关系医药产业创新，关系行政相对人程序性权利及公平竞争权的保护，可能更适合以法律或行政法规的形式，而非规章或规范性文件的形式，对加快上市注册程序加以系统规定。
建议在修订后的《药品管理法实施条例》中，对药品加快上市注册制度做出整齐划一的规定，规定国务院药品监督管理部门建立突破性治疗药物、附条件批准上市、优先审评审批及特别审批制度，鼓励药物研发创新，缩短药物研发和审评进程，支持符合条件的药品加快上市。建议在法律规范中明确适用不同加快上市注册制度的适用范围、适用条件，规定相应的申请、审核、公示纳入及终止程序，规定相应的政策支持内容、沟通交流方式、审评时限及上市后要求等后续监管措施。
5.紧急使用授权
药品紧急使用授权（Emergency Use Authorization，简称EUA）制度是指在实际或潜在的突发事件应急状态下对未获批准的药品、已上市产品未曾获准的适应症/用途的使用授权。该制度的目的是在出现特定紧急情况时，保护公众免受传染病、化学污染和辐射污染等导致的疾病威胁和伤害，保障公众用药的安全性和可及性，有效应对公共卫生危机，是应对紧急突发状态的必要手段。美国《联邦食品、药品与化妆品法》第564条规定了药品紧急使用授权的适用条件、适用范围和适用程序。澳大利亚《治疗用品法》第18条也规定，为应对公共卫生紧急状态，特定药品可豁免于上市许可的要求。
我国尚未建立药品产品紧急使用授权制度，现有的特别审评审批制度在制度理念、基本定位和运行机制等层面与紧急使用授权制度有着本质区别。两者的目标、评价标准和程序、启动与终止期限、运行与具体实施机制不同。药品紧急使用授权制度是突发事件应急状态下的药品及医疗器械的使用授权；特别审评审批则是对产品的上市许可。药品紧急使用授权制度是基于应急状态下的临时应急使用，评估的程序可适当简化，评估的标准可适当调整；特别审评审批则基于上市许可的标准，程序不减少、相应的标准不降低。
我国《药品管理法》第26条规定了附条件批准药品上市制度，但这依然有别于药品紧急使用授权。虽然《疫苗管理法》第20条第2款规定了疫苗的紧急使用授权制度，但我国仍未建立药品紧急使用授权制度的一般框架。因此，在修订后的《药品管理法实施条例》中，可尝试对药品紧急使用授权制度予以系统架构，对药品紧急使用授权的适用情形、授权程序、注销程序和后续处置程序加以规定。
应在法律规范中规定药品紧急使用授权的程序，可规定“当出现特别重大突发公共卫生事件或者其他严重威胁公众健康的紧急事件时，国务院卫生健康主管部门根据传染病预防、控制需要提出紧急使用药品的建议，国务院药品监督管理部门负责组织论证，论证中应考虑风险和收益的权衡，论证同意后，国务院药品监督管理部门可以授权在一定范围和期限内紧急使用药品，并向社会发布公告”。
应在法律规范中规定注销药品紧急使用授权的情形，规定当突发公共卫生事件或其他严重威胁公众健康的紧急事件得到缓解时；当紧急使用授权药品证明疗效不确切，或者存在质量问题或其他安全隐患时；当与紧急使用授权药品相同或类似的药品获批药品注册证书时，国务院药品监督管理部门经组织论证后，应做出注销药品紧急使用授权的决定，并发布公告。
6.上市许可的期限届满与药品再注册
我国《行政许可法》第50条规定了许可有效期届满和延续，规定被许可人需要延续依法取得的行政许可的有效期的，应当在该行政许可有效期届满30日前向做出行政许可决定的行政机关提出申请。就药品上市许可而言，许可有效期届满的延展申请是以药品再注册形式展开的，药品再注册制度是指在新药上市后的一定期限之后，根据该药在实际医疗应用中以及与多种药物联合应用的实际情况，重新确认该新药审批时承认的有效性和安全性。
各国药品法也多为药品上市许可设定了有效期，并规定了上市许可期限届满后的再注册制度。欧盟《人用药品指令》第24条即规定，药品上市许可的有效期为五年，有效期届满后，由授予许可的成员国主管部门以对产品的风险收益平衡的再评估为基础，对上市许可给予延续，要求许可持有人在有效期届满前九个月内提交延续申请。一旦许可获延展，上市许可的有效期将不再有时限限制。
我国《药品管理法》未明文规定上市许可的期限届满与延续，也未明文规定药品再注册制度。现行《药品管理法实施条例》第41条规定了药品再注册制度，但未能对药品再注册的申请程序、审查重点、审查条件、后续监管加以规定。药品再注册制度相关规定主要见于作为部门规章的《药品注册管理办法》中。《药品注册管理办法》第12条规定了药品注册证书有效期为五年，持有人应在有效期届满前六个月内申请药品再注册。再注册申请审查的重点包括持有人开展药品上市后评价和不良反应监测情况，按照药品批准证明文件和药品监督管理部门要求开展相关工作情况，药品批准证明文件载明信息变化情况等。符合规定的，予以再注册；不符合规定的，不予再注册。[86]
《药品注册管理办法》第84条规定了五种不予再注册的情形，有效期届满未提出再申请的；持有人不能履行持续考察药品质量、疗效和不良反应责任的；未在规定时限内完成药品批准证明文件和药品监督管理部门要求的研究工作且无合理理由的；经上市后评价，属于疗效不确切、不良反应大或者因其他原因危害人体健康的；法律、行政规定的其他不予再注册情形。当做出不予再注册的决定时，应在药品注册证书有效期届满时，注销药品注册证书。
建议在修订后的《药品管理法实施条例》中，以专节对“药品再注册”加以规范，规定药品再注册的适用条件、申请资料内容、申请程序、审查要点，厘定不予再注册的情形，明确后续的监管措施。
7.上市许可的撤销与注销
《行政许可法》规定了行政许可的撤销与注销。撤销行政许可是行政机关撤销有瑕疵的行政许可，这些行政许可在实施过程中存在违法因素，属于无效行政许可。《行政许可法》第69条规定了撤销行政许可的情形，包括对不具备申请资格或不符合法定条件的申请人准予行政许可的，可以根据利害关系人请求或者依据职权撤销行政许可；被许可人以欺骗、贿赂等不正当手段取得行政许可的，应当予以撤销。相较而言，注销行政许可的事由不仅包括行政许可实施中具有违法因素的情形，也包括其他使得被许可人从事行政许可事项的活动终止的情形。《行政许可法》第70条规定了行政机关应当依法办理有关行政许可注销手续的情形。
欧盟《人用药品指令》第116条规定，如果主管部门认定药品有害，或有结论表明药品缺乏疗效，或风险收益平衡导致不利结果，或药品的定性或定量组成与宣称不符，那么主管部门可以撤销、变更或中止许可。[87]德国《药品法》第30条规定，如果事后发现批准许可时即存在不予批准许可的事由，应当撤回上市许可；如果事后出现相关事由，也应撤销上市许可。
《行政许可法》第7条规定了公民、法人或者其他组织对行政机关实施行政许可，享有陈述、申辩权。一般而言，上市许可的撤销与注销剥夺了许可持有人在市场上生产、经营相应药品的权利，限制了行政相对人的经营自由，属于对已有受益决定的终止，属于不利行政行为。因此，在做出撤销与注销上市许可决定前，除非存在必须即刻撤销与终止上市许可的理由，否则应当听取上市许可人的陈述和申辩。在撤销或注销许可后，应禁止该药品上市。药品监管部门应公布有关上市许可撤销与注销的情况。