第5章　3D打印应用篇

5.1　3D打印在生物医疗行业的应用

5.1.1　3D打印医疗领域的发展现状

5.1.1.1　3D打印与医疗行业天然匹配

由于增材制造技术的本质特征，决定了其可以快速、高效、准确地再现三维计算的模型。而这些恰好迎合了医疗行业的诸多特征，如：

（1）每个患者的特点都不一样，每个病例所成的三维数据也都不一样，治疗需要“对症下药”，而3D打印完全可以做到个性化。

（2）人体的结构十分复杂，传统技术难以三维重现复杂的人体，3D打印技术恰好能够使这些得以实现，可以满足医疗器具精准、复杂、量身定做的要求。

（3）患者总是希望能够得到及时快速的治疗，3D打印技术有望加速治疗过程的推进。

（4）从需求角度讲，面对生命与健康，患者一般不会因为价格高昂而拒绝治疗，医疗产品的需求弹性小，而且随着我国医保制度的不断完善，居民的医疗消费会不断提升。

从医疗行业的特性来看，3D打印与医疗行业“天然匹配”，为此市场大多看好3D打印技术在医疗领域的应用，根据Wholers2015的报告，2014年增材制造下游应用领域医疗行业的占比为13.1%，仅次于消费电子、汽车与航空航天领域。Wholers报告中指出，3D打印技术已经在医用模型、外科手术以及手术导板、骨科植入物等领域有了广泛应用。2014年，大约超过20项 3D打印植入物获得了FDA（美国食品药品管理局）的批准，这些植入物的范围包括颅骨、臀股、膝盖和脊柱等。已经有10万多个髋关节植入物进行生产，并有大约5万个已经应用到病人身上。

根据SmarTech Markets的研究预测，2015年，牙科与医学领域的市场规模可达到14.08亿美元，2020年有望达到45.44亿美元。

5.1.1.2　医疗3D打印的关键技术：3D建模

医疗3D打印产品以人体个性化数据为基础，那么3D打印应用于医疗领域的可行性是基于CT、MRI以及3D重建技术，即通过CT、MRI对人体进行扫描得到二维数据，经过专业的筛选、剔除后，再对其进行三维重构处理，最后形成3D打印模型数据。在建模过程中，第一步图像获取的清晰度十分重要，随着当今影像技术的发展，CT、MRI技术扫描的二维图像数据已经能够满足三维建模的需要，而从二维数据到三维数据的转换与重构是能否实现3D打印的关键。

从目前的市场来看，较为成熟的3D重构处理系统有比利时Materialise公司的Mimics、美国Able Software公司的3D. Doctor和VG studio MAX。目前我国在医疗3D重构处理系统方面做得还比较少，多数公司都是购买国外的软件进行数据建模。当然我国国内企业也研发了一些三维医学影像处理系统，如西安盈谷科技有限公司“AccuRad TM pro 3D高级图像处理软件”于2005年4月投入市场，它能对二维医学图像进行快速的三维重建，并能对临床影像的数据进行科学有效的可视化和智能化挖掘和处理，为临床提供更多有价值的信息。但目前国外优秀软件如Mimics、3D Doctor、VGStudio MaX等的价格非常昂贵，且其技术严格保密，国内的产品大多没有自主知识产权和成熟的商业应用模式。(1)

5.1.1.3　医疗领域3D打印的两个方向：非生物3D打印和生物3D打印

依照材料的发展与生物性能的差别，我们简单地将医疗领域3D打印分为两类：非生物3D打印与生物3D打印。

（1）非生物3D打印是指利用非生物材料和3D打印技术来打印非生物假体，非生物材料包括塑料、树脂、金属等，主要应用于齿科、骨科、医疗器械、辅助器械（术前模拟）、医用教学等医疗领域。

（2）生物3D打印是基于活性生物材料、细胞组织工程、MRI与CT技术以及3D重构技术等而进行的活体3D打印，其目标是打印活体器官。

5.1.2　非生物3D打印

5.1.2.1　发展现状

相对于生物3D打印而言，非生物3D打印的原理较为简单，所需材料也相对易得，因此在医疗领域的应用已经比较广泛。非生物3D打印的产品不具备生物相容性，大多产品可归于医疗器械的范畴，具体应用在：①个性化假体的制造，可用在骨科、齿科、整形外科等；②复杂结构以及难以加工的医疗器械制品，包括植入物与非植入物，如多孔结构的髋关节、模拟人体器官的医用模型等。

5.1.2.2　案例介绍

1．齿科

3D打印在齿科修复领域中的应用主要包括打印不同的修复体、制作矫正牙套、打印牙模以及手术导板等。齿科是目前最有希望可以规模化应用的3D打印技术的医疗领域，根据SmarTech《牙科3D打印2015:一个十年的机会预测与分析》中的预测，3D打印技术在牙科领域的市场于2015年会大幅提升，市场容量将比2014年增加一倍以上，到2016年会达到20亿美元的市场规模，到2020年销售规模可上升至31亿美元。

2．医疗辅助器械

（1）手术导板。手术导板属于个性化手术工具的一种，包括关节导板、脊柱导板、口腔种植体导板等。手术导板是在患者做手术之前需要专门定制的手术辅助工具，其作用就是依据患者的解剖特征，将植入体与患者病理部位进行准确对接，以实现植入体的精准植入。

（2）术前模拟、医用教具。术前模拟与教具领域的应用主要体现在对人体器官模型的打印，对材料的要求较低。

术前模拟的优势主要有两方面，一方面在医生做手术之前先按照打印出的模型进行病理分析与模拟演练，会大大增加医生的操作信心，尽早发现术中问题并缩短手术时间，同时可规避一些潜在风险，提高手术成功率。另一方面，在术前将模型与手术方案完整地展现给患者，让患者清楚地了解到手术的过程与可能出现的风险，可以有效地减少医患纠纷，缓解紧张的医患关系。

3D打印医用教具同样有重要的意义：医学事业的发展需要对人体构造不断进行探索，而医学解剖所用遗体却十分紧缺，并且一具尸体的费用也比较昂贵，导致研究成本高昂。3D打印技术制作的解剖教具不仅可等比例反映人体结构，还可以依比例缩放，能够更好地展现传统意义上的“解剖死角”，可将病理解剖完全呈现给学生与医生，从而对人体构造有更清晰认识，此外还大幅降低了研究成本。

此外，术前模拟模型在手术完成之后，还可以直接转化为教学用具，成为学生与年轻医生病灶分析的有利工具。

3．假肢

3D打印很适用于假肢的制作，根据患者的实际情况来设计个性化定制假肢，以满足解剖及生物力学的要求，同时3D打印假肢要比传统方法制造的假肢更加美观实用。

4．骨、骨关节修复

3D打印技术应用在骨修复领域的历史是比较长的，早在1989年，ISERI等就采用逆向工程获得了一名12岁女孩的头骨模型，将快速成型技术应用于病人的诊断。(2)在骨修复中，用3D打印制造的人工骨与传统的假肢相比有两个显著优势：一是通过精准复制可实现与原有骨骼的形状与力学性能保持一致；二是采用具有相容性的生物材料，可使人工骨进行代谢与生长，逐渐转化为原有器官的一部分。

在骨关节外科中，一般都需要植入人工假体来恢复相应破损部位的功能，传统方法定制的假体由于其精确度较差，就会导致与原部位拟合出现偏差的情况，这样就不利于手术的过程与日后恢复效果。3D打印技术可为患者量身定制与原部位完全吻合的假体，从而提高植入物的成功率，让手术更加精准。

髋关节的发病率仅次于脊椎结核，在我国也是比较常见一种骨关节疾病。人体的骨盆和大腿经由髋关节连接，许多中年人就因髋关节的软骨表面磨损或撕裂而行动不便，其治疗方法便是替换人工髋关节。值得指出的是，“3D打印钛合金人工髋关节”在2015年9月份获得了国家食品药品监督管理局的注册审批，成为我国首个CFDA批准的3D打印金属植入物。

5.1.2.3　非生物3D打印发展过程中所存在的问题

1．材料的缺乏与医疗设备技术的落后

虽然非生物3D打印不要求材料具备“活性”，但对原材料性能的要求却非常高，以体内金属植入物为例，金属粉末的尺寸、均匀性、流动性、与人体的适应性等都影响着植入体性能的发挥。目前我国许多3D打印所需的高规格材料仍然只能依靠进口，成本十分昂贵。在3D打印医疗设备方面，国外技术水平也同样比国内要高，再加上材料与设备捆绑销售与专利的限制，使国内的医疗领域材料与设备的研发难度加大，这些都在客观上制约了医疗3D技术的发展进程。

2．打印精度与速度存在冲突

医疗产品对精度的要求极高，由于受到材料、设备与技术等多方面的制约，目前3D打印医疗产品的精度仍不够理想，需要后续用传统工艺（如打磨、切削等）进行再加工，在技术可以达到精度要求的情况下，其打印速度往往又会降低很多。从这个角度来看，非生物3D打印的精度与速度还存在着一定的冲突，如何在保证产品精度的同时又能提高打印效率是当下重点需要攻克的难题。

3．3D建模技术与医学知识的分离

一个3D打印医疗产品是医学知识与3D建模技术、3D打印技术共同作用的结果，而3D建模技术专业壁垒很高，现阶段大多医生不具备3D建模技能，建模工程师又因缺乏医学知识无法筛选一手数据，因此出现了3D建模与医学知识的背离，3D打印医用产品从提取数据到实际生产需要一个较长的转换过程，而此过程会由于人为或者外部因素而拖延时间，无形中增加了产品的生产周期。如果医生能够掌握3D建模技能，那么只要医院有设备，医疗产品便可实现快速打印，而强迫医生学习3D建模技术又是不现实的举措。当前我们能想到的解决方案有：对医生和建模师双向进行基本医学知识与建模技能的普及、开发出易于学习和使用的建模软件、在医院专门成立3D打印中心等。

5.1.3　生物3D打印

5.1.3.1　发展现状

生物3D打印区别于传统的3D打印技术，它是基于活性生物材料、细胞组织工程、MRI与CT技术以及3D重构技术等进行的活体3D打印，其目标是打印活体器官。我们按照打印的层次，可将生物3D打印分为简单生命体打印与复杂生命体打印两类。简单生命体打印指血管支架、软骨等的打印，复杂生命体打印指心脏、肝脏、肾脏等的打印。

目前的生物3D打印大多处于实验室阶段，国内外已经有了一些研究成果，大多现有成果都是关于简单生命体或是细胞组织的打印。

国外，如生物3D打印的龙头企业，美国Organovo公司发明的“Novo-Gen”生物平台，该平台技术可从人体提取出细胞成分（Human cells），然后将细胞成分与水凝胶等其他细胞混合物混合，制成生物墨水（Bio-Ink），之后再由生物3D打印机（Bioprinter）按照模型参数，将生物墨水部署在特定的空间位置，形成一个3D组织（3D Human Tissues），来帮助细胞沉积与生长，最终形成类似于人体肝脏环境的肝脏组织。2014年11月，Organovo公司推出了全球第一款商用3D打印人体肝脏组织exVive 3D，用于毒理学和其他临床药物测试。

国内，如蓝光发展控股子公司蓝光英诺发明的一项核心技术——生物砖，其实质是一个精准的具有仿生功能的干细胞培养体系，它可以使干细胞在体外得到精确的定向分化控制，让干细胞按照要求分化成人体所需的细胞。公司的血管打印技术就是用生物墨水在生物砖上打印血管，使其具有活性。2015年10月25日，蓝光英诺发明制造的“全球首台3D生物血管打印机”在成都发布。因为任何器官都要靠血管来输送养分，所以此打印机面世的重要意义在于通过打印血管，提供了一种供应血管细胞所需的各种活性物质的手段，而这种手段对于研究如何打印活体器官来说是一个突破性的进展。

5.1.3.2　生物3D打印总体发展缓慢

1．研究进程缓慢

生物3D打印不仅仅是一个医学领域的问题，而是集生命科学、材料学、信息技术、组织工程、制造学、临床试验等交叉领域的一门大学科。能够打印出活体器官等复杂生命体从来都不是仅靠生物医学领域的发展就能够实现的，距离真正意义上的生物3D打印究竟还有多远，可能并不是我们想象的那样容易。目前来看，生物3D打印仍处于研究初期，目前对于材料、打印方法、组织结构、基因科学等的研究还远远不能支撑活体生物器官的打印，上述各技术的组成部分基本都处于独立研究阶段，尚未呈现一个产业链条的研究机制。

打印一个活体器官最主要的三个条件是：细胞、支架和诱导。从目前的研究成果来看，生物3D打印的核心技术是细胞装配技术，根据技术路线的不同，可分为细胞直接装配技术和细胞间接装配技术。(3)细胞直接装配技术是指根据3D数据模型，将细胞或者细胞基质材料直接装配成所需要的结构，通过后续的培养，最终形成一个活的组织或者器官。细胞间接装配技术是指先用生物材料建立一个细胞培养支架，再通过3D模型将细胞按照所需结构附着在支架的相应位置，再通过诱导，使细胞成活，以培养成为活的组织器官。

然而事情并没有描述得这样轻松，一个器官本身有着十分复杂的结构。首先，一个器官的细胞并不止一种，如何让多种细胞进行复杂的多位置排列并能保持生长性；其次，支架要用何种材料才能保证无毒性，并可能与人体相协调以适于细胞生长；再次，目前的生物医学对人体的组织协调作用机制未完全了解，如何诱发细胞的生长，如何将一个器官“激活”使之完全代替原有器官工作。以上都是现有研究尚未解决的问题，因此距打印出有价值的人体器官还是非常遥远的事情。

2．医疗器械的审批过程缓慢

医疗领域可植入人体的植入物能否成为合法合规的产品，取决于能否获得国家的审批，在美国需获得FDA的审批，在欧洲需获得CE认证，在中国需获得CFDA（国家食品药品监督管理局）的注册审批。我国将医疗器械分为三类，第一类医疗器械是指通过常规管理足以保证其安全性、有效性的医疗器械；第二类医疗器械是指对其安全性、有效性应当加以控制的医疗器械；第三类医疗器械是指植入人体，用于支持、维持生命，对人体具有潜在危险，对其安全性、有效性必须严格控制的医疗器械。

大多生物3D打印植入物属于第三类医疗器械，其安全性和有效性需进行十分严格的检验，注册审批的流程一般为：研发设计阶段（至少1～2年）—理化生物学评测阶段（至少1年）—临床试验阶段（至少2～3年）—注册报批阶段（1年）—上市。假设从研发到试验均一切顺利，产品面市的整个流程也至少需要6～7年的时间，而目前针对含细胞的生物打印制品，各国都还未出台相应的注册法规，监管也是相当严格，因此生物3D打印的产业化之路将更加漫长。

5.1.4　医疗3D打印政策层面取得的阶段性成果

近年来，我国陆续制定了关于3D打印技术的政策，尤其在2015年，生物医疗方面的3D打印政策出现了许多阶段性的成果。

2015年2月，《国家增材制造发展推进计划2015—2016年》将生物医疗打印列为重点发展方向之一。

2015年5月，国务院印发的《中国制造2025》中提出：围绕重点行业转型升级和新一代信息技术、智能制造、增材制造、新材料、生物医药等领域创新发展的重大共性需求，形成一批制造业创新中心（工业技术研究基地），重点开展行业基础和共性关键技术研发、成果产业化、人才培训等工作。制定完善的制造业创新中心遴选、考核、管理的标准和程序，明确指出实现生物3D打印、诱导多能干细胞等新技术的突破和应用。

2015年9月1日，我国首个3D打印人体植入物——3D打印人工髋关节获得国家食品药品监督管理局（CFDA）的注册批准，该产品也是世界上首个通过临床验证后获得注册批准的3D打印植入物。

本次获得国家食品药品监督管理局注册的人工髋关节产品属于第三类骨科植入物，是我国监管等级最高的医疗器械产品。刘忠军教授表示，该产品注册的成功，为患者提供了使用先进技术治疗病痛的有效手段，对推动整个3D打印产业链的发展具有里程碑式的重要意义。而产品国产化后将打破国外产品对高端市场的垄断，大大降低价格，为患者节约大笔医疗支出。此次注册审批的成功，意味着3D打印植入物得到了认可，后续研制的同类产品也有望加速得到审批。

5.1.5　医疗3D打印的产业化之路

5.1.5.1　医疗3D打印适合产业化

3D打印技术在医疗领域的应用一直颇被看好，因为生物医学本身就是一门繁杂的学科，其应用范围十分广阔，所以对3D打印医疗领域的市场规模的预测也十分乐观。3D打印技术由于其成型快、个性化等特点，可以在生物医疗领域快速且高效地生产出高性价比的产品，3D打印医疗产品适合走产业化发展道路。

然而目前，由于生物医疗3D打印的各个技术组成部分都处于独立研究发展阶段，且各组成技术也都尚未成熟，加上法律法规监管较为严格，医疗3D打印的产业化之路并不十分明晰。经过对一些公司的走访调研，我们发现3D医疗领域的许多公司都是初创企业，正处于产品的研发阶段，对后续产品的销售、公司的商业模式等还不是很清楚。我们认为，虽然当前3D打印医疗产业化之路并不明朗，但若找到合适的切入点，它还是十分具有发展前景的。合适的切入点包括三个要素：生产的可行性、产品的可替代性与一定的市场规模。显然，3D打印产品首先需要打印出来，且从材料到性能都必须合规，才可以面市销售。同时，3D打印的产品需要替代传统制造方法生产的产品，若生产效率与医疗效果均不及传统工艺，那么3D打印产品便没有太大的意义。最后，产品的市场容量要相当，才可能实现产业规模。

5.1.5.2　两个有望规模化经营的医疗应用领域

在对3D打印医疗企业进行调研的过程中，我们发现已经有企业找到了比较明晰的应用方向，并且十分具有发展前景。

1．方向1:3D打印技术应用于药物筛选

药物筛选指的是采用适当的方法，对可能作为药物使用的物质（采样）进行生物活性、药理作用及药用价值的评估过程。传统的药物筛选方法有高通量筛选、动物筛选模型、高内涵筛选、虚拟药物筛选等，其中，高通量筛选是目前药物筛选的主流方法。

现有的药物筛选技术都属于体外药物筛选，大多是在培养皿中平面培养细胞进行筛选试验，由于在体外比较难以模拟活性细胞在体内的生长环境，就容易导致药效准确度不高。现有的体内筛选技术是在动物身上，由于动物与人体内的环境存在种属差别，并且试验成本高，因此实验效果同样并不理想。

3D打印药物筛选主要是基于细胞3D打印技术，将细胞按照三维建模的模型打印出来，而这种三维结构是按照人体结构构建出的、适合细胞黏附、生长、迁移的结构，相比其他筛选方法，此种细胞结构与人体中的生长环境更相似，因此筛选的效果会更加准确。

药物筛选是药物研发过程中的关键环节，药物研发是战略新兴产业，新药研发是高投入、高回报领域，2014年中国药品市场规模达到9261亿元，医药行业收入为17083亿元，增速为19.8%，利润总额增长至1732亿元，其中化学制药子行业的收入增速达到22.5%，利润增速为25.3%。从3D打印的角度来讲，能够在药物研发领域找到切入点，不仅对医药行业有新的贡献，也为3D打印技术本身提供了一个细分的产业发展方向。

2．方向2:3D打印可吸收血管支架

无论是在国内还是国外，血管狭窄与栓塞已经是十分常见的疾病，植入血管支架是公认的比较好的治疗方式。目前医疗市场上用的血管支架都是金属材质的永久性支架。大量的临床数据表明，病变的血管在支架作用下是可修复的，时间约为3～6个月，3～6个月之后，血管再狭窄的概率极低，因此永久的支架便不是最理想的选择，它会带来一些并发症，如异物的炎症反应导致二次栓塞，且它需终身服用抗凝药。

生物可吸收血管支架则可改变上述永久性支架所存在的问题：随着支撑部位血管的恢复，支架在6个月左右开始被吸收，2～3年可以完全被降解，减少晚期再栓塞的隐患；而且不会像永久性支架一样长期存于体内，避免了炎症反应；即使同一部位再发生血管狭窄，也可进行支架的二次植入，减轻了患者的精神压力。可吸收血管支架是生物医学领域颠覆性的发明，也是国家重点推进的医学领域。完全可吸收血管支架通常由高分子材料制作而成，其中聚乳酸（PLA）、聚丙交酯（PGA）、聚己内酯（PCL）已被美国FDA批准可作为植入人体的可降解材料。

北京阿迈特医疗器械有限公司是一家从事生物可吸收产品的研发、生产、销售和服务的企业，也是国内最早进行生物组织工程产业化探索的企业之一。该公司利用3D打印技术，成功研发了生物可吸收血管支架，产品目前处于临床试验阶段。无论是永久性的血管支架，还是生物可降解支架，传统的制作方法均采用激光切割法。3D打印的FDM技术是在一个平面上进行层层打印，现有的FDM技术无法精密到可以打印血管支架这种极其微小的管状物。阿迈特公司在传统FDM技术的基础上，增加了一个圆轴，让喷头在轴上曲面进行打印，这样在曲面上直接打印一层便可形成血管支架，整个过程只需要1～2分钟，这项独有的技术被称为“3D精密制造技术（3D四轴曲面打印）。将此技术与传统工艺进行比较，如表5-5所示。

从原材料方面来看，由于可吸收血管支架所用的原材料PLLA（聚乳酸）需要大量进口，价格十分高昂（约在4万元人民币/公斤），采用激光切割法会耗费90%的原材料，而3D打印技术却几乎不损耗原材料，大大降低了材料成本；从生产效率来看，激光切割法制作一个支架大约需要20分钟，而3D打印技术只需要1～2分钟；从性能来看，经过与雅培公司生产的BVS可吸收冠脉支架做对比，阿迈特公司3D打印的冠脉支架各项指标几乎与雅培的支架无异，且径向强度要优于雅培公司的产品。

目前，我国心血管手术中所用的血管支架均是金属支架，完全可吸收支架尚处于临床试验阶段，一旦该产品获得审批，5年内金属支架的替代率将达到50%～70%。

按照我国的医疗器械销售体制，一个可吸收血管支架卖给经销商的价格大约为5000元。从市场规模上讲，我国2014年接受PCI手术的患者约为60万例，随着手术技术水平的提高与医保制度的完善，我国未来接受PCI手术的患者会越来越多，据业内人士预测，我国PCI治疗病例数将以25%左右的速度保持增长，预计2015年的病例数大约为80万。以一个患者需接受1.6个冠脉支架为例，冠脉支架的需求量约为128万个，那么冠脉支架生产企业的市场规模就达到640亿，即使公司只占1%的市场份额，销售收入也会达到6.4亿。而这仅仅是冠脉支架的预测收入，同时公司还会生产外周血管支架（心脏以外血管支架的统称）。

阿迈特公司的可吸收血管支架也正好符合《中国制造2025》中所提出的“提高医疗器械的创新能力和产业化水平，重点发展影像设备、医用机器人等高性能诊疗设备，全降解血管支架等高值医用耗材，可穿戴、远程诊疗等移动医疗产品。实现生物3D打印、诱导多能干细胞等新技术的突破和应用。”另外，随着3D打印骨植入物的获批，未来我国会加快3D打印医疗器械产品的审批进程。

阿迈特公司是一个将3D打印技术与市场需求巧妙结合的典范，若产品的审批过程一切顺利，公司的经营业绩有望实现“爆发式”增长。将3D打印视为一个工具，在医疗领域充分挖掘其可发挥作用的需求点，将会推动医疗3D打印的产业化进程。

5.1.6　理性看待医疗3D打印

医疗行业与3D打印技术天然匹配，目前已经取得了不少令人可喜的成果，非生物3D打印（医疗器械领域）的发展进程明显比生物3D打印快很多，有望率先实现产业化。生物3D打印正处于并可能长期处于发展的初级阶段，产品从研发到面市的过程也非常漫长，但生物3D打印依然可以让我们满怀希望，在多学科交叉的医学领域，某项研究推进一小步，整个行业就可能迈出一大步。

同时我们还应理性地认识到，毕竟3D打印的医疗产品大多处于临床试验阶段，还没有大规模应用于实际医疗中，因此其实际医疗效果是否真正优于传统技术产品，最终患者为其支付的成本是否真的有所降低，政府或医保方面是否承认并愿意为3D医疗产品进行支付，这些都还未知。这也意味着3D打印在医疗行业中的发展不可能一帆风顺，但同时一定不会因为存在这些困难而驻足不前。

由于人类对生命延续的渴求，器官打印可以说是人类千百年来的梦想，而打印生命可以说是人类的终极愿望。由于人体复杂器官结构和功能的多样性、细胞与生物材料的特殊性，多学科交叉及多喷头、多维度3D打印设备的应用可能会成为未来学科发展的趋势和主流，也是实现复杂器官制造的关键所在。无论最终器官打印的梦想是否能实现，人类对生命科学的探索都不会停止。