对胶原的降解　MMPs在软骨基质大分子（Ⅱ型胶原和黏多糖）的降解中起重要作用。胶原酶在距氨基终点约3/4处的特定位置将Ⅱ型胶原解旋，使胶原更易被胶原酶和其他MMPs进一步降解。

现已确认MMPs中有三种胶原酶（即胶原酶1、2、3）在关节软骨中可呈现活性状态。胶原酶3（MMP-13）是Ⅱ型胶原最有效的降解酶，比另两种胶原酶更多地参与软骨中Ⅱ型胶原的降解。胶原酶1、2、3和其他绝大多数的MMPs相同，是以酶原的形式存在于软骨中的。当存在激活物时，MMPs就可以被激活。不同的激活物激活不同的MMPs，如基质降解酶1可以激活胶原酶1，明胶酶A可以激活胶原酶3。但在一般情况下，MMPs的激活物在软骨中也是以酶原的形式存在的，它们可被纤维蛋白溶酶（纤溶酶）激活。纤溶酶来自于纤维蛋白溶酶原，而纤维蛋白溶酶原又是由软骨细胞产生的尿激酶型激活物或由丝氨酸蛋白酶（如组织蛋白酶B）激活。虽然大多数MMPs是以酶原的形式存在于软骨中，但MT1-MMP（MMP-14）和基质降解酶3却在被分泌出软骨细胞前就有可能被细胞内的furin酶激活。现已证明MT1-MMP可激活明胶酶A和胶原酶3，因此当MT1-MMP和基质降解酶3以活性酶的形式分泌到基质中后，有可能激活其他以酶原形式存在的MMPs，引发一系列酶促反应，增加软骨的降解。另外，组织蛋白酶K（一种半胱氨酸蛋白酶）也可以降解三重螺旋结构的胶原，但组织蛋白酶K的初始裂解点的位置与胶原酶的位置不同，目前还没有证据证明组织蛋白酶K在关节软骨胶原的降解中起作用，其作用需要进一步的研究。

在OA时，关节软骨中各种MMPs的表达和含量均有所增加，MMPs的这种变化最早出现于退变早期过程中关节软骨表面或邻近软骨表面的部位。表达和含量有所增加的MMPs主要包括基质降解酶1（MMP-3）、明胶酶A（MMP-2）及明胶酶B（MMP-9），还有胶原酶1（MMP-1）、胶原酶2（中性粒细胞胶原酶或MMP-8）、胶原酶3（MMP-13）、MT1-MMP以及基质溶解素。此外，OA时纤维蛋白溶酶原激活物以及组织蛋白酶B在人体和动物实验性OA软骨中也有所上升。

在健康的关节软骨中，Ⅱ型胶原在胶原酶作用下的降解和解旋最早也发生于软骨表层的软骨细胞周围，并且胶原的降解和解旋过程随着年龄的老化而增加。OA时，表层软骨胶原的降解更为显著，同时局部形成纤维性变。而后随着退变的发展胶原降解的范围逐渐扩大到软骨深层。因为胶原酶是由软骨细胞释放出来的，所以胶原降解的初始阶段总是在软骨细胞的周围更加明显，以后随着损害的加剧降解深入到基质的内部和基质之间的区域。总结可知，OA时Ⅱ型胶原细胞在胶原酶作用下的分裂有明显增加，从软骨表层的细胞周围开始，逐渐向深层和远处发展。但需注意这种胶原酶作用下的分裂增加，一般不发生在与软骨下骨相邻的深层软骨。通过对胶原酶活性的研究表明，在大多数OA，Ⅱ型胶原的降解并非由胶原酶1所介导，现认为胶原酶3最有可能是胶原降解的关键酶。

OA时，Ⅱ型胶原的合成同样有显著增加，但是这些新合成的胶原以及软骨中未被降解的胶原也被部分降解。现在有学者在研究用新的选择性抑制剂控制MMPs的活性，减少它们对新合成胶原的降解，这给我们探索OA的治疗方法提供出一个新的思路。

对糖蛋白的降解　黏蛋白中的核心蛋白也可被不同的蛋白酶降解，降解点通常在G1区与G2区之间的球间区以及富含硫酸软骨素的区域。在球间区已发现有两个主要的酶降解点：①黏蛋白酶点，在此点上蛋白酶如细胞表面关联性ADAMTS（一种有血小板凝血酶敏感蛋白基序的解离素和金属蛋白酶）可降解黏蛋白；②MMPs点，多种MMPs可通过此点降解黏蛋白。有证据表明，OA时通过上述两个降解点介导的软骨基质黏蛋白降解现象有所增加。

OA的软骨中积累着黏蛋白的各种降解产物。在软骨退变早期，过度的蛋白水解作用会导致黏蛋白降解片段的分子体积减小，并随年龄的老化碎片逐年积累增加。但以后随着软骨退变的加剧，黏蛋白碎片的分子体积反而出现增大的现象。部分学者认为这可能是蛋白水解作用异常引起变化。但更多的学者认为，OA时关节软骨可能出现了新合成的黏蛋白，因为软骨中新合成黏蛋白的现象可以从硫酸软骨素上出现的抗原表位反映出来，而此抗原表位在正常情况下只见于生物合成活跃的胎儿软骨；实验也表明，在OA关节滑液中某些抗原表位有所增加，如846表位，这些抗原表位来自于软骨基质降解过程中释放出来黏蛋白碎片，因此可以认为这些黏蛋白是新近合成的。由此可以推测软骨中分子体积较大的碎片可能是新合成的黏蛋白被部分降解后所形成。

总体上看，OA时MMPs介导的基质降解有所增加，这一现象是如何造成的呢？首先，基质分子的降解产物本身就可能刺激软骨降解，并会形成一种慢性循环，造成软骨的持续降解。OA时软骨中的纤维连接素（fibronectin）数量有所增加，纤维连接素的片段可以通过细胞表面感受器对软骨细胞介导的软骨吸收作用进行刺激或加强。因而，纤维连接素的降解在软骨的蛋白水解作用过程中起着重要的正反馈作用，使细胞对软骨的吸收出现持续性增加。纤维连接素的这种作用是一种细胞反应，其间涉及细胞因子，细胞因子在纤维连接素介导的软骨降解过程中通过自分泌和旁分泌的形式起着重要的作用。

在OA中，软骨细胞上IL-1感受器及IL-1本身的表达都有所增加，甚至比在类风湿关节炎中还多。OA时软骨内的肿瘤坏死因子α（TNF-α）含量增高程度也多于类风湿关节炎，TNF感受器的表达也高于类风湿关节炎，并且IL-1感受器及IL-1和TNF-α及其感受器也比正常软骨高。离体实验证明，IL-1和TNF-α是软骨降解的有效激活物。实验还表明，当IL-1与制瘤素M（oncostatin M，IL-6家族中的一种）相结合时，能更有效地促使软骨的吸收。但是通常在OA的滑液中，制瘤素M的含量并不升高。

在OA软骨细胞中诱导型一氧化氮合成酶（iNOS）的含量比正常软骨和类风湿关节炎都要高。这与OA时一氧化氮生成的增加有关。软骨细胞的iNOS，TNF-α，IL-1α和IL-1β的表达在关节炎中是有相关性的：IL-1α，IL-1β和TNF-α都是软骨中一氧化氮生成的有效刺激物。一氧化氮可调节由IL-1介导抑制黏多糖合成的过程，还可导致软骨细胞凋亡，这可能是OA软骨中出现的细胞凋亡的原因之一。与上述作用相反，研究表明一氧化氮可能对软骨还起一定的保护作用，如一氧化氮生成受到抑制时蛋白酶活性和蛋白多糖降解的程度有所加强，说明一氧化氮对软骨的作用是双重的。

力学负荷的改变软骨基质也能导致基质分子降解和合成的变化，这一现象具体是如何发生的尚需进一步研究。软骨的正常平衡状态是由机械因素和细胞因子及生长因子的信号共同调控来维持的，OA时，软骨基质结构的病理变化可能导致正常平衡状态严重失调，这种平衡的严重失调又会导致基因表达的变化。

对MMPs的活性的调控不仅在其转录激活、翻译及细胞外酶激活等各个阶段进行，而且金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP）的水平也对MMPs的活性起决定作用。到目前为止已经发现了四种MMPs抑制剂，它们是：TIMP 1、TIMP 2、TIMP 3和TIMP 4，这些抑制剂在与有活性的MMPs之比为1∶1克分子浓度时起作用。在OA中，因缺乏TIMP，使MMPs对软骨基质进行了过度蛋白水解作用，从而导致软骨的破坏。

OA早期在软骨表层基质受到损害的同时，中间带和深层带的基质中二聚糖、核心蛋白多糖和黏蛋白的含量却有所增加，这些基质成分的增加无疑可以补偿软骨细胞负荷增大和软骨表层分子受损和缺失所造成的影响。同时在这些较深的部位Ⅱ型前胶原的合成显著增加，实验研究表明合成的主要是ⅡB型前胶原，ⅡA型前胶原的合成一般只在OA发病初期成软骨细胞分化之前才能观察到。Ⅲ型胶原的表达和合成很有限。Ⅵ型胶原含量增多，可能是由于细胞周围的塑形引起的。软骨受损加剧后黏蛋白和连接蛋白合成或表达有所增加。另外，OA时基质中的蛋白多糖、纤维调节素和连接蛋白，还有核心蛋白多糖及二聚糖的表达和合成均普遍上升。这种上升与IGF-1含量及其感受器的增加有关。IGF-1是黏多糖合成的有效刺激物，是基质中糖蛋白合成增加的主要原因。还应注意软骨中糖蛋白的合成增加的区域同时也是基质降解增加的区域。

在OA中还有许多其他的基质分子的分布和成分发生了变化。软骨中的低聚蛋白的分布发生了变化。软骨基质蛋白、细胞粘合素、骨连接素、纤维连接素及其他分子的成分均有所增加，导致软骨部分地呈现出胎儿软骨的特性，即合成代谢活跃，因此相应的糖蛋白的合成将增加。

在OA发展的整个过程中，合成代谢的过程主要受两种基本的生长因子影响，即IGF-1和转化生长因子-β（TGF-β）。其他一些物质，如关节滑液、软骨及其他部位的抗炎性或调节性的细胞因子、源于血小板的生长因子、成纤维细胞生长因子、表皮生长因子和白介素（IL-4、IL-6、IL-10和IL-13）等，均以不同的方式作用于软骨的合成代谢。IGF-1可刺激成人软骨中的胶原和蛋白多糖的合成，还能抑制蛋白多糖的降解。尽管血液循环中的IGF-1是肝脏在生长激素的作用下合成的，但就软骨而言，局部生成的IGF-1才是软骨细胞修复反应的主要决定因素。OA时关节滑液中IGF-2的含量增加，它受葡萄糖调节，是胚胎时期一个关键的生长因子，但IGF-2在OA中的作用尚待确定。IGF-1的mRNA水平在OA关节组织中有所增加，IGF-1结合蛋白（IGFBPs）的数量也有所增加。软骨细胞受到IL-1和TNF-α的刺激后就会释放出IGF-1，但在OA中，尽管IGF-1的含量有所增加，软骨细胞对这种生长因子却缺乏敏感性，因此软骨细胞的合成代谢增加的程度不能代偿分解代谢的速度，导致基质代谢不平衡，呈负增长。有学者认为软骨细胞对IGF-1的敏感性降低可能是因为IGF-1的活性受到IGFBPs的过度限制所造成：在IL-1的调节下，IGFBPs含量增加，当软骨细胞表面的IGFBPs多于IGF-1受体时，IGF-1将更多的与IGFBPs连接，同时与IGF-1受体的结合力下降，使软骨细胞利用羟脯氨酸合成蛋白多糖的能力下降。蛋白酶可以降解这些IGFBPs，调节它们的活性。碱式成纤维细胞生长因子可刺激软骨细胞增生，但并不刺激氨基糖胺多糖的合成。关节软骨中的生长因子与细胞因子之间还表现出协同关系，有助于调节重要的细胞代谢过程：IL-6和TGF-β相结合或成纤维细胞生长因子和IGF相结合可增加软骨细胞的增殖。

TGF-β在刚合成时是与一种潜在相关性肽相连结的，当这种肽被蛋白酶去除后，TGF-β即可被激活。TGF-β在活体状态下功能十分活跃，若将其注入实验动物的关节内，可导致软骨和骨的边缘肥大增生，并且可生成其他种类的骨形态发生蛋白而加强基质合成。TGF-β还能刺激Ⅱ型胶原和黏多糖的基因表达，并抑制滑液成纤维细胞及软骨细胞中的MMPs的mRNA的表达。另外，TGF-β可以刺激纤溶酶原激活抑制蛋白1的生成以及TIMP的合成，从而调节蛋白水解作用，加强基质合成，进一步控制细胞因子如IL-1及TNF-α的降解作用。

成熟的软骨细胞并不合成X型胶原，正常情况下，X型胶原只是在软骨内化骨的过程中由肥大的软骨细胞合成，并且与矿化前软骨基质的吸收相关联。但是在OA中，软骨内却有X型胶原的表达与合成以及基质的矿化。这一现象主要发生在退变的软骨中，主要原因可能是早期肥大的软骨细胞表面Ⅱ型胶原感受器annexin V的表达增强。OA软骨中，由骺板中的前肥大细胞生成的有抑制细胞肥大功能的甲状旁腺素相关肽的含量也有所增加。OA的另一个特点是软骨细胞肥大的同时出现相伴随的细胞凋亡，这种现象主要发生在软骨表层及中间的区域，集中体现了软骨细胞对细胞外基质的损伤反应，并且细胞表型反转成为类似胎儿的表型。这些变化通常发生在远离Ⅱ型胶原蛋白水解和变性反应活跃的区域。骺板肥大的另一个特征是上述部位的Ⅱ型胶原和胶原酶3的表达也有所增加。

以潮线为界靠近软骨下骨的软骨可出现部分钙化，此处的软骨内化骨过程可以被重新激活，这一过程的特征为X型胶原表达增加和潮线的复写或复制（duplication or replication），而这一区域与未钙化的软骨又以潮线为界相分开。OA时，来自软骨下骨的血管又重新侵入软骨，形成与软骨内的化骨相似的过程中。而且，作为一种软骨内化骨过程，关节软骨的边缘开始有骨赘形成，最终导致软骨边缘覆盖的骨刺。这样，由于出现了额外的软骨内骨化的过程，关节软骨生理学特征发生了很大的变化。

在研究OA时，大多数报道将主要注意力集中在关节软骨的变化，但实际上，OA时软骨下骨也发生了显著变化。同时远离病变关节部位的骨质也发生了一些变化。OA中骨的变化首先表现骨量的变化：比如在髋关节OA中，股骨颈处骨的硬度和密度都低于正常骨质，但要注意这种骨密度的降低还远达不到骨质疏松症的程度。同时，臀部和脊柱等远离髋OA区域处的骨矿物质密度却增高。髋关节OA患者的骨丢失也有所增加。又比如在多发性OA中也有过度矿化现象，但有证据表明，女性多发性OA的手部OA患者，随着OA程度的增加，骨量却在减少。其次是骨转换速率发生了变化：在髋关节OA中，关节处的软骨下骨矿化程度较低，并且有很多未完全矿化的类骨质出现。类骨质成分升高的同时伴有Ⅰ型胶原的合成与含量增加以及碱性磷酸酶含量的增加，TGF-β成分也有所增加。总之，这些变化是髋关节OA中骨转换增快的表现。远离OA的部位亦可出现骨转换加快的变化，如在髂骨嵴中，与骨转换有关的骨钙素、IGF-1、IGF-2及IGF成分均有增加，表明此处骨转换的速率在增加。

发生OA之前，不同人之间的骨转换速率本身就存在差异，并且根据OA的类型不同，不同患者的骨转换有可能发生不同的变化。OA时上述的骨变化说明，位于紧邻软骨的软骨下骨发生的变化最大。对软骨中Ⅱ型原胶原合成的分析表明，Ⅱ型原胶原的C-前肽（C-propeptide）的含量在外围血中显著减少，表明整个机体系统的变化在影响着软骨中Ⅱ型胶原的合成。与系统变化导致Ⅱ型胶原合成异常的道理相同，我们可以得出以下的假设：每个人的机体系统中的骨骼转换存在着根本性的差异，正是这种差异，而不仅仅是导致关节退变的局部因素，引起了（至少是部分引起了）特发性OA的发生，也就是说骨转换的变化引起了骨骼系统的变化，而骨骼系统的变化又使关节容易发生退行性变。

骨的闪烁扫描图也显示了骨转换和软骨退变之间的联系，并且其结果支持上述观点。骨闪烁扫描图显示在关节软骨的退变之前或退变时都可能伴随骨转换的变化。根据不同部位骨转换的变化可以预测出患者以后发生OA的可能性及程度，如根据骨扫描图可预测患者是否会发生手部OA，或预测膝部OA进展恶化的程度或患者发生多发性结节性OA的可能性。利用组织学评估及磁共振成像（MRI）技术对人和动物（如成年豚鼠）的研究表明，软骨出现退行性变的同时伴有局部软骨下骨的变化，如软骨下骨囊性变、骨小梁和类骨质厚度的变化及骨形成的速率改变等，也说明了软骨下骨的变化和软骨退变之间存在联系。但目前尚无技术可以检测到OA临床前期软骨的变化，因此在根据骨转换的改变做上述预测时尚无法同时预测是否存在可导致关节间隙变窄的软骨退行性变。

OA关节中常有骨赘形成，同时还有关节边缘软骨帽的形成以及软骨内化骨的出现。实验表明，关节内其他部位的软骨缺失导致了软骨内化骨和软骨帽的形成，软骨内的这些变化常常仅累及单个间室，是局部性变化。与此相反，骨转换的变化却表现为总体性或系统性。骨转换的增强及其产生的变化可由尿液检查反映出来，当骨吸收过程增强时，尿中出现的骨特有的脱氧吡啶酚（deoxypyridinoline）交联反应增强，说明骨的转换加快。而尿液中的这些变化并不只单纯代表OA局部骨转换增加，更应该是由广泛的骨骼系统转换的变化所导致。

在退变的关节中，软骨和软骨下骨中均发生了变化，这无疑反映了同一关节内的软骨和软骨下骨是互相依存的关系，因为其中一个发生变化就会影响到另一个的力学承重状态并改变其组织转换率。因而，OA时可同时观察到软骨和软骨下骨的变化就不足为奇了。但是与原发性OA相比，遗传性OA是由软骨基因突变引起，其关节的变化首先是由软骨的变化引起，因此对遗传性OA的研究应有助于确定原发性OA中软骨和软骨下骨的变化是同时发生还是相互独立存在。

骨质疏松症时可出现骨的过度吸收和骨矿物质的净损失，同时骨质疏松的患者很少发生OA，反之，OA患者很少出现骨质疏松。可见骨的结构、转换及密度会对关节软骨的转换产生显著确定性的影响，从而在OA的发病机制中起着重要的作用。因此，在人为控制的情况下适当降低骨密度，很可能有助于预防和控制关节退行性变。

OA中骨和软骨变化之间的相互关系还可能是由一种组织产物对另一组织产物的分子影响（molecular effect）所导致的。有报道表明，从OA骨中取出的骨细胞，经培养后可以刺激非关节炎的人关节软骨释放蛋白多糖，但非关节炎（non-arthritic）骨却不能达到上述效果。对此现象尚需进一步研究。

类风湿关节炎的患者经常有关节疼痛的症状，疼痛的原因部分是因为有侵蚀性破坏关节软骨及骨的关节炎症的存在。但是OA，这种软骨及骨的侵蚀性破坏却非常少见，一般认为在OA关节中存在着有限的非侵蚀性滑膜炎，并且炎症以紧邻关节软骨的部分滑膜最为显著。与滑膜炎会引起类风湿关节炎中关节损伤相似，OA中滑膜炎的程度也可影响到关节病理变化的发生和发展。

许多研究表明，类风湿关节炎患者的血清透明质酸水平有所上升，并且上升水平与关节炎症的程度和放射学表现的病变进展相一致。在OA患者中，透明质酸也常有增加，如血清透明质酸水平持续升高，则预示着患者的OA疾病有加速发展的趋势。透明质酸水平升高的患者更易出现关节间隙变窄的病理变化。当关节出现炎症时，将产生炎症性因子TGF-β1，TGF-β1又将刺激滑膜细胞和软骨细胞合成软骨寡聚蛋白（oligomeric protein）。因此，血清中软骨寡聚蛋白含量升高常意味着OA关节炎症的加重或关节损伤的发展。总之，如上述的测试指标（包括透明质酸和软骨寡聚糖蛋白）升高，则表明OA滑膜炎的出现或加剧，而滑膜炎的出现和加剧又会加速关节损伤。

OA时关节滑液中的基质降解酶1（MMP-3）含量也有所上升，也可显示滑膜炎的存在。OA滑液中巨噬细胞炎症性蛋白-1水平升高，且升高程度比血清中的巨噬细胞炎症性蛋白-1明显，也比类风湿关节炎患者滑液中的巨噬细胞炎症性蛋白-1水平高。巨噬细胞炎症性蛋白-1可吸引多形核白细胞和CD8淋巴细胞，加强淋巴细胞与内皮细胞的连结，从而可以加强这些细胞向OA关节内移动。事实也表明，在OA患者中T淋巴细胞对软骨黏蛋白及连接蛋白的免疫性增强，并且在实验性OA中，T细胞出现了对胶原纤维的免疫性。因此，通过巨噬细胞炎症性蛋白-1不但是OA的滑膜炎加重，还可使OA关节中免疫反应得到增强，造成对关节的进一步破坏。

OA滑液中发现了诱发凋亡的配体（fas ligand），同时软骨细胞上有与此种配体衔接的感受器存在，因此可以认为该配体作用于OA关节软骨，使软骨细胞凋亡增加。OA中患者在血清急性时相的C-反应蛋白出现少量但有意义的增加，说明患者存在轻度的系统性炎症。因此可以认为OA关节炎是系统炎症中较为显著的一个，并且在某些情况下关节的退变非常迅速。

关节内磨损的微粒及组织其他的降解的产物可刺激滑膜细胞增强对前炎症性细胞因子（proinflammatory cytokines）的分泌，细胞因子可加剧其周围滑膜组织的炎症并改变软骨的代谢。在OA中，细胞因子IL-1β对软骨退变起主要作用，而另一细胞因子TNF-α主要对滑膜起主要作用，并可以直接通过滑膜影响关节炎症的程度。TNF-α和IL-1可介导滑膜细胞和软骨细胞产生MMPs、IL-6、IL-8和白血病抑制因子等物质对软骨造成破坏。IL-1对滑膜细胞和软骨细胞的刺激作用是通过这些细胞表面的IL-1受体IL-1R ₁和IL-1R ₂来完成的；而TNF-α对滑膜细胞和软骨细胞的刺激作用则是靠55kDa 和75kDa受体来完成。实验表明，OA时滑液中的IL-1 R ₁含量有所上升，并证明IL-1 R ₁是IL-1与靶细胞内部联系的主要的或唯一的信号介质。IL-1和TNF-α还能通过刺激结缔组织细胞，使其Ⅰ型和Ⅲ型胶原合成增加，从而加速OA滑膜的纤维化。TNF-α 和IL-1可引起的前列腺素分泌的增加使正在大量更新的滑膜传入的痛感反应增强。OA患者滑液和滑膜内发现了的P物质，表明OA时有炎症细胞激活并刺激滑膜细胞分泌IL-1。

细胞因子IL-1和TNF-α的原态形式分别被IL-1-转换酶（converting enzymes）和TNF-α-转换酶降解后成为活性形式的。对两种细胞因子进行控制时，可遮蔽靶细胞（滑膜细胞和软骨细胞）上的IL-1受体和TNF 55kDa及75kDa受体，从而对IL-1和TNF-α的活性进行部分调节。此外，IL-1R的活性还受一种IL-1拮抗剂即IL-1受体拮抗剂的调节。

认清OA的发病机制是有效治疗的基础，虽然现在对OA的发病机制尚未完全阐明，但根据已有的研究目前已找到了一些治疗方法。对OA的治疗最主要的是干预引起关节退变的各种因子，阻断其导致的OA病理过程。

研究证实，MMPs确实参与了OA的病理过程，因此现在MMPs是干预的主要目标之一。尽管将胶原酶3作为干预的重要目标来控制和减少关节软骨中胶原纤维损伤，但是对软骨退变产生根本影响的关键蛋白酶目前仍未确定。黏多糖酶被认为对软骨蛋白多糖降解有限速作用，因此学者们考虑通过对它的干预是否可以达到控制和减少蛋白多糖降解的目的。

特发性OA的发生与年龄有关，但损伤可使其病理过程迅速加快，因此在治疗时就要干预使关节快速退变的因素。但目前还无法确定是什么因素导致快速退变的出现，所以对其的治疗只能采取以保护关节内最重要的结构即软骨为主要目标综合方法。

在治疗OA时还可通过干预促进合成的因素，以控制退变，进一步加强软骨基质的修复和合成。

在促进软骨合成的治疗时，首先必须准确认定对基质合成起促进作用的生长因子中，哪些是最为关键的因素。从促进基质合成的潜能和在OA中含量增加值方面看，IGF-1的显然非常重要的，但是还可能有更为有效的生长因子或多种因子组合，从整体上对基质进行更新并控制退变。比如MMP抑制剂与能促进基质合成刺激因子结合，可能是目前最有效的基质合成促进剂。对骨形态发生蛋白7的研究显示其也具有能增强关节软骨基质合成以及抑制IL-1的降解作用的能力。

从OA中骨的基本变化以及骨质疏松患者相对不易患OA这一现象中推测，是否可以在控制条件下，通过改变骨转换和骨密度来控制或延缓软骨的退变？适当减少骨密度是否能够减缓关节退变？我们知道女性髋部及膝部OA发病率比在男性高，根据这一现象现已有性激素治疗方法问世。但要确定性激素对软骨的确切调节作用尚需研究。

在过去的20年中，对OA的病理生理学的认识取得了显著进步，揭示了在细胞、基质、组织等各层面的一系列复杂的分子变化以及组织之间复杂的交互作用，现在能够更好地理解这些变化的发生、发展，这使得今后OA的研究和治疗的前途是极其光明的。