第三节 肿瘤干细胞中的端粒和端粒酶
人类肿瘤来源于干细胞的直接依据来源于对血液系统肿瘤形成的研究，白血病已被证明存在肿瘤干细胞，Bonnet等发现只有表面标志为CD34+/CD38-的白血病细胞是唯一可以从患者转移给NOD/SCID小鼠，并形成人类急性髓性白血病（AML）的肿瘤细胞。近年来，肿瘤干细胞已在多种实体瘤如肺腺癌、胰腺癌以及部分细胞系中发现，这一理论已毋庸置疑，大多数学者认为，肿瘤是干细胞疾病，干细胞的恶性转化是形成肿瘤的主要原因，而不是一些永生细胞的再活化。端粒酶是干细胞的主要结构之一，在干细胞积累基因变异向肿瘤干细胞的转化过程中，端粒酶各组成成分的变异及重组也是干细胞恶性转化的事件之一，证据之一是在常染色体显性的先天性角化不良和再生障碍性贫血患者中，可以观察到端粒酶组分的改变导致端粒的变短和造血干细胞的衰竭。目前认为，肿瘤干细胞来源于干细胞的恶性转化，而干细胞中端粒酶多有活性，肿瘤干细胞无需端粒酶的再次激化。普遍认为，肿瘤干细胞中端粒酶的活性升高，是在恶性转变的复杂时空网络调节下，端粒酶各组成成分的表达上调或端粒酶各组成单位的高效重组；端粒酶活性增强，既可能是肿瘤干细胞发生的原因，也可能是干细胞恶性转化的结果。
恶性肿瘤中端粒的缩短在肿瘤起始中的作用仍然适用于肿瘤干细胞，一方面，端粒的缩短可能引起染色体的不稳定从而引起干细胞的恶性转化，成为肿瘤干细胞；另一方面，肿瘤干细胞需要端粒酶的持续激活来实现自我更新，从而成为永久细胞，这种现象在血液病恶性肿瘤中可以得到证实。
血液系统恶性肿瘤可以分为恶性前期、慢性期和急性期，急性期是恶性程度最高的阶段，前两者可以转化为后者。一般来说，端粒的缩短与病史、细胞遗传异常、肿瘤演进的方向有关。端粒在慢性前期已明显缩短，加速期和胚胎期端粒的平均长度明显短于慢性期。淋巴细胞白血病是以特征性的费城染色体阳性细胞为特征，这种细胞与正常人或本人费城染色体阴性的白细胞相比，端粒明显缩短。端粒缩短的骨髓增生异常综合征患者，具有高的细胞遗传学异常，其预后也较差，有高度恶性转化的倾向，可见，端粒的缩短是造血干细胞染色体不稳定和恶性转化的高危因素，也是肿瘤干细胞起始的原因之一。
与端粒的缩短始发肿瘤干细胞的作用相同，许多血液病恶性肿瘤中有端粒酶的激活，端粒酶的激活是血液系统恶性肿瘤进展快、预后差、易复发的征兆之一，与正常人血液祖细胞相比，血液肿瘤干细胞的端粒酶活性增加了2～5倍，甚至10～50倍，表明端粒酶的激活和端粒的稳定对肿瘤干细胞的演进是必需的，端粒酶的激活是肿瘤干细胞自我更新和不定向分化的必要条件。
展望
目前对肿瘤的治疗主要靠传统的手术、化疗和放疗，传统治疗方法主要针对大部分没有增殖和自我更新能力的肿瘤细胞，而不能有效杀灭肿瘤干细胞，治疗后残存的肿瘤干细胞成为肿瘤复发和转移的根源，这可能是目前大部分肿瘤无法根治的原因之一。绝大多数的肿瘤细胞都具有端粒酶的活性以及扩增的端粒重复序列，而人类终末分化的体细胞不具有端粒酶活性。在人类正常干细胞恶性转化实验中发现，端粒酶的活性和附加基因的突变是正常干细胞转变的两个必要条件，目前已经证实乳腺癌干细胞表达端粒酶，因此正在研究的端粒酶抑制物可以同时靶向肿瘤干细胞和其他成熟的肿瘤细胞，从而为彻底清除肿瘤提供可能。
既然端粒的动力学代表肿瘤干细胞的恶性来源和有丝分裂历史，分析肿瘤干细胞端粒的长度、端粒酶的活性和细胞遗传学特性将有助于揭示肿瘤干细胞的起源和肿瘤形成历史，从而深化对肿瘤病理的认识，为恶性肿瘤的治疗提供依据。端粒和端粒酶在肿瘤干细胞中的表达，是消灭肿瘤理想的靶点（图8-1），根据肿瘤形成的病理特征，提示我们可以通过以下途径抑制、消灭肿瘤：①阻止端粒酶在肿瘤干细胞中的表达，从而限制肿瘤干细胞的增殖，诱导其凋亡；②在癌前病变期稳定端粒，稳定染色体，防止肿瘤干细胞的恶变；③识别肿瘤干细胞的蛋白标志以预测肿瘤的风险，实现肿瘤的早期诊断与合理治疗。
（卫旭东）