雾霾下的心脏健康：空气污染与心血管疾病

一、空气污染与PM2.5

大气污染是影响公众健康最重要的危险因素之一，已经在世界范围内发生多次重大公共卫生事件。1936年，汽车尾气污染引发的洛杉矶光化学烟雾事件，致使当地居民呼吸道及心血管疾病的发病率和病死率急剧上升；伦敦发生过多起大气污染公害事件，有据可查的有12起，最为严重的是1952年，酿成伦敦烟雾事件的主要元凶是冬季取暖燃煤和工业排放的烟雾，可吸入颗粒浓度达到了3～1.4mg/m3，SO2浓度比正常高出7倍，4天共导致5000多人死亡，之后的两个月内有8000多人相继死亡；1962年，伦敦又发生了一次类似的烟雾事件，造成1200人非正常死亡。大量的流行病学资料、动物实验、临床研究证实，空气污染与心血管疾病病死率和死亡率的增加存在联系。目前，在发展中国家，大气污染问题非常突出，发展中的中国成为空气污染的重灾区。《全球疾病负担2010年报告》指出2010年中国因PM2.5污染导致120万人早死以及2500万的伤残调整寿命年损失。上述事实警示我们，应该加强大气颗粒物毒理学及其评价方法的研究，阐明颗粒物对人体健康的影响机制，为进一步预防此类重大公共卫生事件奠定基础。

空气污染来源于自然现象（如火山爆发、陆地尘埃等）及人为因素（如汽车尾气、工业设施等），其中颗粒物质（particulate matter，PM）是一种重要的空气污染物，是心血管疾病新的可控制的独立危险因素。依据来源，PM分为原发性颗粒物质（直接被释放到大气中的颗粒物质，如汽车尾气）、继发性颗粒物质（在大气中因生化反应而生成的颗粒物，如二氧化硫和硝酸可转变为硫酸盐和硝酸盐）。PM直径大小不同，被吸入并沉积在呼吸系统的部位也不同，因而对机体的危害性也有明显不同。依据空气动力直径大小，PM分为非吸入性颗粒物（直径>10μm）、可吸入性颗粒物（直径<10μm，我国常规监测，称为PM10）、粗颗粒物（直径为2.5～10μm）、细颗粒（直径<2.5μm，称为PM2.5，与健康关系最为密切）及超细颗粒物（直径<0.1μm，可直接经肺泡进入血液循环，称为PM0.1或UFP），见图1所示。有研究表明，对人体危害较大的重金属元素如铅（Pb）、镍（Ni）、铬（Cr）等主要富集在PM2.5上，且颗粒物越小，所含金属元素越多。PM2.5主要来源于化石燃料燃烧；其次是气态污染物经化学反应后形成的二次粒子、汽车尾气及香烟烟雾等。

一般认为，PM10能被吸入但只能停留在上呼吸道如鼻腔、咽喉部及气管等处，而PM2.5则能穿越下呼吸道而更深入地进入到肺实质等处。与PM10相比，PM2.5粒径小，在大气中输送距离远，能较长时间悬浮于空气中，虽然在空气中含量少，但对空气质量和能见度等有重要的影响，它在空气中含量浓度越高，就代表空气污染越严重。PM2.5活性强，易附带有毒、有害物质，如重金属、微生物等，因而对人体健康和大气环境质量的影响更大，PM2.5大部分沉积于肺的深部。PM2.5是空气污染物最重要的组成部分，主要来源于化石燃料燃烧，同时也包括生物燃烧、采暖、烹饪、室内活动以及其他特定地区的特定来源。PM2.5对心血管疾病危害最大，2010年世界卫生组织（WHO）将PM2.5列为全球死亡率的第十三大主要原因。2010 年美国心脏协会（AHA）发布了《大气污染与心血管疾病》的科学声明，明确指出PM2.5是心血管事件的一个可控危险因素。因此，现在对颗粒物的研究主要集中在PM2.5上。

2005年 WHO 引入 PM2.5的标准，规定第一过渡阶段目标为 35μg/m3（年均）、75μg/m3（24小时平均），第二过渡阶段目标为 25μg/m3（年均）、50μg/m3（24 小时平均），第三过渡阶段目标为 15μg/m3（年均）、37.5μg/m3（24小时平均），目标值为 10μg/m3（年均）、25μg/m3（24小时平均）。美国环境保护署（EPA）于 1997年颁布了PM2.5的空气质量标准，年均值为15μg/m3，24小时均值为65μg/m3；至2006年，24小时均值标准提高为35μg/m3，年均值维持不变，接近于WHO第三过渡阶段的标准。而我国2012年环境空气质量标准则是按照WHO的第一阶段目标制定的，即35μg/m3（年均）、75μg/m3（24小时平均），仅仅是达到WHO设定的最宽标准，与印度采用的标准接近。见表1。

我国PM2.5浓度普遍处于较高的水平，大部分城市的PM2.5浓度超过WHO第一过渡阶段目标值。随地理位置及季节不同PM2.5浓度变化较大，通常北方高于南方地区，在远离人为活动的森林和沿海地区浓度相对较低，在各区域冬季浓度通常较高（图2）。

二、空气污染对心血管疾病的总体影响

过去30多年的流行病学研究显示，空气污染导致发病及死亡的最主要的疾病是心血管疾病而非肺部疾病。这与空气微粒直径有关，大直径微粒如吸入性微粒更多影响呼吸道，而小微粒及超小微粒更多对心血管系统产生作用。流行病学研究中，空气污染对心血管疾病的影响可以简单分类为短期作用和长期效应。

（一）短期效应

美国的全国大气污染相关疾病和死亡研究组（NMMAPS）与欧洲的大气污染和健康小组（APHEA-2）是两个大型的研究空气污染对心血管疾病短期效应的试验，其结果基本一致。NMMAPS观察了全美20个大城市约5000万人口，发现死亡前1天大气PM浓度与死亡率均值密切相关，日总死亡率中的0.21%和心肺疾病死亡率中的0.31%是由空气中PM10含量增加所致，颗粒污染物中NO2、CO、SO2和臭氧等成分是心源性死亡的独立因子。APHEA-2涉及欧洲29个城市4300万人口的调查，结果表明，空气PM10每增加10μg/m3，总死亡率日均值增加0.6%（95%CI：0.4%～0.8%）、心血管疾病死亡率增加0.69%（95%CI：0.31%～1.08%），颗粒污染物中NO2和CO等成分是心源性死亡的独立危险因子。

日本对国内不同地区1881名调查对象的观察结果表明，经年龄校正后，空气中 PM10、PM2.5水平与缺血性心脏病或高血压性心脏病死亡率显著相关。另一个MISA试验汇集了意大利15个主要城市的900万人群的数据，结果显示，空气污染物如NO2、SO2、NO和PM10等浓度的增加会增加心血管疾病及肺病的死亡率。此外尚有大量规模相对较小的研究都得出一致的结果，即暴露于空气污染的环境中1～5天即明显增加心血管疾病发病率和死亡率，PM2.5每升高10μg/m3，心血管疾病死亡率增加1.4%，而且这种增加是持久和相互叠加的。

大气污染急性效应的其他短期研究报道数量众多，比较一致的结论是：大气污染水平的变化和急诊、住院、症状恶化、急性死亡等相关。北美和欧洲的研究都证实，大气污染相关的心血管疾病总住院率更高，大气污染与缺血性心脏病、心律失常和心力衰竭的发生率增加有直接关系。在观察到PM2.5和疾病结局的关系中，以和心力衰竭的关系最大，PM10每增加10μg/m3，心力衰竭的危险性增加1.28%（95%CI：0.78%～1.78%）。

除PM外，空气中SO2、NO2、CO和臭氧的增加与心血管病住院率上升也有关。加拿大一项调查表明65岁以上老年人短期接触SO2与心脏病日住院率上升有关。最近发现健康人短期吸入极低浓度的SO2即可使室性心律失常的发生率升高。健康中年人短期（1～2天）接触臭氧与急性冠状血管事件有关。许多研究提示这些气体污染物水平的短暂升高能促发心律失常，加重心力衰竭，引起缺血性心血管疾病的发生。有意思的是，三种来源于燃烧物的污染气体NO2、SO2和CO不仅同心力衰竭及心肌梗死的入院有关，还与脑卒中的发生有关。

多数大规模研究都提示，空气污染与包括脑卒中在内的心脑血管事件相关。基于美国9个州健康数据库的流行病调查提示，PM引起缺血性卒中发生率增高，但与出血性卒中无关。来自韩国和国内的研究除发现与缺血性卒中的相关性外，还提示颗粒污染物与卒中死亡率增高相关。另一项研究则证实PM2.5与缺血性卒中及短暂脑缺血发作的关系。荟萃分析结果显示，大气中的颗粒物质及气体状污染物都显示出与脑卒中导致的入院及死亡事件有明显的时间相关性。大气中PM2.5和PM10均增加脑卒中死亡率，其中以PM2.5更为明显，这与空气污染对心脏疾病的发生作用相似。脑卒中与当天及其之前2天PM2.5浓度均密切相关，即空气污染对脑卒中的影响存在滞后效应。PM2.5浓度每增加10μg/m3，脑卒中的相对风险增加 1.011（95%CI：1.011～1.012）。

（二）长期效应

空气污染不仅对心血管系统产生短期的影响，还具有长期的损害效应。大气污染对心血管疾病长期效应的观察最早来自哈佛六城市研究（HSC），对6个城市8000多人历时14～16年的前瞻性队列研究，结果表明，校正混淆因素后，污染最重和最轻城市人群总死亡率的比值为1.26（95%CI：1.08～1.47），而在不同病因死亡率构成比中，心血管疾病的权重最大，证实长期接触污染空气与心血管疾病死亡率的升高有关。该研究进行的后续随访一直延续至今，进一步证实了这一结论。

ACS研究涉及50个国家和地区的500 000名成年人，随访达16年。该研究发现，经相关变量校正后，PM2.5年均质量浓度每上升10μg/m3，总死亡率、心肺疾病死亡率和肺癌死亡率则分别升高4%、6%和8%，而且呈线性相关，PM2.5没有安全阈值存在。且发生心肌梗死后的临床预后更差，心力衰竭发生率更高，再住院率也更高。美国癌症学会的1项研究报道证实，空气中PM2.5含量的升高与心血管疾病死亡率上升之间存在确切的统计学相关性（RR=1.12，95%CI：1.08～1.15），导致死亡危险性增加的最主要因素是缺血性心脏病，心律失常、心力衰竭和心脏猝死也是导致死亡率上升的危险因素。

国内最近的一项大规模时间序列研究涉及北京的1961万人，结果表明PM2.5每增高10μg/m3，心源性死亡增加 0.25%（95%CI：0.10%～0.40%），心血管事件发生增加 0.27%（95%CI：0.21%～0.33%）。据估算，在研究的3年观察时间内，PM2.5升高造成约7703例心血管事件和1475例心血管病患者死亡。Hoek等着重进行了城市居民点大气污染程度与疾病死亡率关系的研究。在改善空气质量的多项干预研究中显示PM2.5浓度每下降10μg/m3可使平均寿命延长0.61±0.20年。

Women’s Health Initiative研究显示长期暴露的环境中PM2.5浓度每增高10μg/m3，发生非致死性卒中的相对风险是 1.28（95%CI：1.02～1.61），致死性卒中的相对风险是 1.83（95%CI：1.11～3.00）。意大利一项研究显示PM10浓度每增高10μg/m3将使发生深静脉血栓事件的可能增高70%。通过对5000名成年人近9年的随访调查，发现长期暴露于交通污染与人群死亡率高度相关，居住点离主干道越近，其心肺疾病死亡的危险性越高。

三、空气污染对各种心血管疾病的影响

PM导致的心血管事件大部分发生在特定人群，在对大量研究的总结中，2004年AHA的空气污染与心血管疾病科学声明中，老年人、糖尿病、被证实的冠状动脉狭窄、心力衰竭、慢性肺疾病、低收入和低经济社会地位等被称为易感因素。2010年的AHA更是把女性和肥胖作为可能的易感因素。这些易感因素大都基于心血管事件，PM长期效应中还有部分属于促进疾病的发生，但这一机制易感人群研究目前还鲜有报道。

（一）缺血性心脏病

众多的研究显示长期或短期暴露于PM2.5上升的环境中，缺血性心脏病所致的死亡率升高。在病例交叉研究中，PM2.5升高后1～2小时即可观察到缺血性心脏病发作的急剧增加。一项对美国7个州8年的7 500 000例住院患者的调查中，PM2.5每增高10μg/m3，缺血性心血管事件危险度在1.02～1.05，在污染发生的0～1天增长最为明显。前述的ACS研究证实，在各种心血管疾病中，与PM2.5升高关系最为密切的是缺血性心脏病，PM2.5增高10μg/m3，缺血性心脏病事件危险度RR是1.18（95%CI：1.14～1.23）。另一项针对女性的队列研究则发现，PM2.5增高引起的主要心脏病是致死性冠脉事件。即便是短时间暴露于交通高峰的大气污染环境中，同样使心肌梗死发生率增高。Peters等主持的德国人群研究显示暴露于交通高峰时的大气污染中数小时，发生心肌梗死的相对风险为2.92（95%CI：2.22～3.83）。

（二）心律失常和心源性猝死

空气污染可能促发心律失常，特别是房颤的发生，在一些实验得到证实，一些基于埋藏式除颤器数据的分析也观察到阵发性房颤的增加。大型的ACS研究证实PM2.5与恶性心律失常相关，但室性心律失常和猝死在多个基于埋藏式除颤器数据分析研究中结果并不一致。从ICD记录的信息进行心脏骤停与大气污染的少量研究对两者相关性的支持并不一致，此论点需要进一步明确。

（三）心力衰竭

ACS研究显示长期暴露于PM2.5增高的环境中，心力衰竭发生率升高，但两者的相关性不如缺血性心脏病强。ACS研究已经证实了心力衰竭的住院率、病死率均与PM2.5增高相关，前述多个大型研究也已经证实这种相关。另有研究显示，短期暴露于该环境中的当天心力衰竭住院率增高1.28%（95%CI：0.78%～1.78%）。一项来自美国Medcare数据库的分析显示，PM2.5增高10μg/m3，心力衰竭危险度RR是1.28（95%CI：0.78～1.78）。最近一项研究对35项空气污染和心力衰竭相关性研究进行深入分析，结果显示，PM2.5每增高10μg/m3，心力衰竭的住院率或死亡率增高2.12%，PM10每增高10μg/m3，心力衰竭的住院率或死亡率增高1.63%。

（四）高血压

一项对空气污染与血压关系的荟萃分析提示，PM2.5增高10μg/m3，可以使收缩压升高1.393mmHg（95%CI：0.874～1.912），舒张压升高 0.895mmHg（95%CI：0.49～1.299）。短期暴露于污染环境，在第 5 天血压升高达最高值；长期处于污染环境，血压的升高可以呈持续状态。

（五）脑卒中

多数大规模研究都提示空气污染与包括脑卒中在内的心脑血管事件相关。Women’s Health Initiative研究显示，长期暴露的环境中PM2.5浓度每增高10μg/m3，发生非致死性卒中的相对风险是1.28（95%CI：1.02～1.61），致死性卒中的相对风险是 1.83（95%CI：1.11～3.00）。一些小规模研究亦显示短期暴露于大气污染环境中与脑卒中的发生率和死亡率增高相关。而ACS 研究未显示颗粒物大气污染与卒中死亡率有关。基于美国9个州健康数据库的流行病调查提示，颗粒污染物引起缺血性卒中发生率增高，但与出血性卒中无关。来自韩国和国内的研究除发现与缺血性卒中相关外，还提示颗粒污染物与卒中死亡率增高相关。另一项研究则证实PM2.5与缺血性卒中及短暂脑缺血发作相关。

（六）动脉粥样硬化性血管病

虽然动物实验结果表明，PM可加速粥样硬化的发生，但基于人群的资料并不多见。一项对5172名成年人20年随访的研究发现，PM2.5与颈动脉厚度、腹主动脉钙化有弱相关性。最近研究发现，PM2.5水平每升高10.5μg/m3，颈动脉内膜厚度增加4%。荟萃分析显示，居住在高速公路100米以内的居民其颈动脉内膜厚度增长速度是普通居民的2倍。德国学者的研究结果表明，PM2.5与冠状动脉钙化计分相关。美国的流行病调查结果显示，PM2.5与外周血管疾病的住院事件相关。

最近在《美国心脏病学会杂志》发表的一项研究报告引起了广泛关注。该研究发现，长期暴露于空气污染中可导致颈动脉狭窄发生的风险增加。他们收集了3万例来自纽约、新泽西和康涅狄格居民的心血管筛查数据，并通过美国环境保护署的空气质量数据，收集了每位受试者居住地区的空气污染评估来对比。分析中排除已有颈动脉狭窄的患者，校正年龄、人口统计学变量、病史和家庭收入（中位数）等相关影响因素。结果显示，居住区域空气污染程度位于上四分位的人群较下四分位的人群颈动脉狭窄风险高24%。

（七）静脉血栓性疾病

实验结果证实PM可促进血液高凝，但对于静脉血栓性疾病的流行病学相关研究较少。最近意大利一项研究显示，PM10浓度每增高10μg/m3将使发生深静脉血栓事件的可能增高70%。这是迄今首次报道的颗粒物大气污染与血栓栓塞相关研究结果。来自智利的基于540万人的研究结果证实，PM2.5增高20μg/m3，深静脉血栓（RR=1.05，95% CI：1.03～1.06）和肺栓塞（RR=1.05，95%CI：1.03～1.06）发生风险增加，与血栓事件相关的污染成分是S02、NO2和臭氧。

（八）先天性心脏病

空气污染对于先天性心脏异常的影响多来自政府的出生统计资料，结果并不确定。早期研究结果提示，先天性心脏病可能与污染物中成分如臭氧、CO等相关，但未发现与PM2.5的相关性。最近美国的一项研究结果显示，PM10与肺动脉瓣狭窄、膜部室间隔缺损相关，PM2.5则与大动脉转位发生正相关，但与膜部室间隔缺损呈负相关。以色列的一项研究结果显示，PM10与多种先天性心脏缺损正相关，PM2.5则与动脉导管未闭呈负相关。所有基于出生记录的研究均未统计严重的心脏缺陷可能引发的早产和死胎，因此会低估PM对先天性心脏病发生的影响。

四、空气污染影响心血管疾病的机制

尽管近20多年的流行病学研究证实了空气污染与心血管疾病之间的联系，尤其是高浓度PM2.5导致心血管疾病短期及长期致病率及死亡率增加，但关于其具体机制尚不清楚。颗粒物大气污染对心血管系统作用包括快速作用和长期慢性作用两大类：最快的作用是吸入颗粒物后数小时即可引起血管功能障碍，在慢性作用中如动脉粥样硬化则需要数月甚至数年。

颗粒物可能通过以下3条途径作用于心血管系统：①颗粒物作用于肺部细胞，后者释放炎症介质（如细胞因子、免疫细胞、血小板）或血管活性分子（如内皮素，可能也包括组胺和微颗粒物）；②颗粒物作用于肺上的受体或神经，从而干扰自主神经系统和心脏的节律；③颗粒物（如UFP）或其成分（有机物、金属）直接进入血液循环作用于心血管系统。

颗粒物损伤心血管系统导致心血管疾病的可能机制包括以下几个方面：

1.炎症及氧化应激

吸入的颗粒物可诱发呼吸道炎症，尤其是PM2.5导致全身性炎症的产生，从而增加心血管疾病的风险。PM2.5能进入肺泡上皮细胞内，导致局部炎症及氧化应激，从而释放炎症介质如IL-6、IL-8及TNF-α等至血液中。实验证实在暴露于颗粒物大气污染后，血液中的炎症因子如IL-6、IL-1、TNF、干扰素和IL-8等将升高，作用于肝脏则产生急性反应蛋白（例如C反应蛋白和纤维蛋白原），而IL-6和TNF在炎症反应中起关键作用，在损害心血管系统过程中起核心作用。

2.凝血系统的异常激活

吸入颗粒物后除激活炎症反应外，也会激活血小板，增加外周动脉和静脉的血栓发生率。血栓发生率升高主要与UFP有关，它直接进入血液循环产生作用，而较大的颗粒物无法通过肺-血屏障。研究显示，在人们接触一定量汽车尾气后24小时内易发生血栓事件，并证实血栓事件和组胺、血小板选择蛋白浓度增高相关，而和von Willebrand因子增多和内皮细胞损害无关。长期接触颗粒物大气污染导致的血栓风险增高并不只是和UFP有关，还和其他颗粒物及其成分导致的炎症因子（如IL-6）升高、TLR受体介导的细胞反应和由内皮细胞与血管内平滑肌细胞分泌的组织因子增多相关。

3.自主神经系统的失衡

正常情况下心脏节律由窦房结内具有自律性的细胞控制，空气污染会影响自主神经系统。动物实验显示心肌梗死后心力衰竭的大鼠在接触汽车尾气后心率变异性（HRV）下降，自发性室性心律失常增加，并发现与自主神经系统张力改变有关。PM2.5的急性暴露会刺激自主神经系统，从而增加心律失常及急性心脑血管事件，尤其是对老年人等易感人群。对多个研究的荟萃分析显示，PM暴露与心率变异性呈负相关，使心率变异性下降。心率变异性的下降直接反映心脏自主节律的异常，而这往往是心脏疾病发生的前奏。

4.内皮细胞的损伤

血管内皮细胞受损是心血管疾病的重要病理生理基础，因此推测PM2.5损伤血管内皮是一种可能的机制。体外实验证实，用PM2.5体外处理血管内皮细胞24小时后，可观察到黏附分子及细胞凋亡。随着PM2.5浓度的增加，细胞死亡率增加，提示PM2.5可能通过损伤血管内皮从而导致心血管疾病的发生发展。最近研究提示，某些金属成分在PM2.5损伤血管内皮细胞从而导致心血管疾病的过程中起着非常重要的作用。

五、控制空气污染危害的措施

空气污染是一种可控的心血管危险因素，因此对于污染的治理才是治本之道。这方面，西方发达国家已经有成功经验。但不可否认，污染治理是全球的焦点和难点。可喜的是，我国已经开始行动，2012年我国大气质量评价指标开始执行PM2.5标准，2013年国务院发布《大气污染防治行动计划》。2010年美国《AHA关于空气污染与心血管疾病的科学声明》的发表，将有利于临床医生明确空气污染与心血管疾病的关系，从而更好地向患者进行宣教，特别是对于高危人群，进一步降低心血管病患者的住院率与死亡率。其推荐的控制空气污染危害的措施主要包括：

（1）所有心血管疾病患者及空气污染高危易感人群特别是老年人、代谢综合征、多个心血管疾病危险因素人群以及糖尿病患者，应被教育关于空气污染对心血管疾病的危险性，教育还应包括如何获取本地的天气情况及空气污染状况，积极治疗传统的心血管疾病危险因素，减轻对空气污染物的易感性。

（2）根据个人的危险程度不同，减少空气污染暴露及限制个体活动，主要包括：①心肺疾病患者、老年人及儿童避免过度劳累；②减少暴露于颗粒污染物，在颗粒污染物浓度水平低时从事激烈运动，减少激烈运动的时间，从事不太激烈的运动；③当颗粒污染物浓度高时，将户外运动改为室内运动；④使用空气过滤装置及空气清洁器。

（3）对于危险人群，减少不必要的暴露；消除或减少不必要高污染地区的旅行；避免在高污染时段暴露及从事户外运动；对于高危人群，选择具有良好的空气条件及过滤装置的室内运动，特别是在污染高峰时段；如果旅行或上下班不能避免，关上车窗并保持车内过滤系统良好状态并循环使用车内空气。

关于未来的研究方向，主要包括进一步阐明空气污染物对人体心血管系统影响的生理学机制、生物学反应及效应；预防和治疗措施的有效性；空气污染物与其他传统心血管疾病危险因素的相互作用；确定长期暴露于空气污染物对于慢性疾病发展的具体影响；进一步确定PM构成成分、直径大小、来源以及其他混合空气污染物对心血管系统的影响；调查心血管健康状态与不同地区及同一城市不同区域空气污染物的构成与组成成分的关系；确定空气污染物暴露的危险分层；调查不同时段PM暴露与心血管疾病的相关性；进一步明确降低PM对心血管健康影响的时间相关性；进一步确立易感人群；确立不同人群PM浓度安全阈值。

（雷寒　常静　张晨）

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