2　治疗

胆碱酯酶抑制剂增加突触间隙乙酰胆碱含量，是现今治疗轻～中度AD的一线药物，主要包括多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏和石杉碱甲。多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏治疗轻至中度AD患者改善认知功能、总体印象和日常生活能力疗效确切 ^{［239，544-548］}（均为Ⅰ级证据）。在探讨胆碱酯酶抑制剂治疗AD临床试验中，研究多奈哌齐治疗AD的随机、双盲、安慰剂对照临床试验共24项，其中大多数试验观察病例为轻至中度AD，少数试验纳入人群为重度AD。多奈哌齐剂量范围5～10mg/d，多数为10mg/d。疗效观察以24周最多，最短12周，最长254周（4.9年）。围绕卡巴拉汀治疗AD的高质量随机、安慰剂对照临床试验共有7项 ^{［549-552］}试验观察病例包括轻、中、重度不同程度AD，剂量范围为1～12mg/d，最高剂量18mg/d，观察时间最短14周，最长52周。评价加兰他敏和安慰剂对照的高质量试验共11项，其中10个试验纳入病例为轻～中度AD，1个试验观察重度AD，常用治疗剂量为24mg/d或32mg/d，最高剂量36mg/d。试验观察时间12～48周。临床试验疗效评价主要依据ADAS-Cog、MMSE、CDR、CIBIS-Plus、NPI以及ADL、SIB等神经心理测评结果。在多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏治疗试验中，都显示对认知功能、日常生活能力及全面能力有不同程度改善 ^［553］。现有多项研究显示多奈哌齐、卡巴拉汀对治疗中～重度AD也有效果。卡巴拉汀临床试验提示早期使用更有助于改善中、重度AD患者认知功能 ^{［554-556］}（Ⅰ级证据）。最近一项研究也证实胆碱酯酶抑制剂需尽早使用，该研究对55例轻度和中度患者进行多中心、大样本6个月研究，发现在单独服用多奈哌齐患者中，轻度AD治疗效果优于中度AD ^［557］（Ⅱ级证据）。

有研究证实在AD治疗中使用胆碱酯酶抑制剂治疗1～5年内，可延缓AD认知障碍衰退的进程，患者的认知功能和总体功能下降程度减慢，优于未治疗安慰剂对照组 ^［544］（Ⅰ级证据），且延缓进程的作用与疗程成正比 ^{［558-560］}（Ⅰ级证据），但胆碱酯酶抑制剂治疗AD 5年以上远期疗效如何尚待进一步研究。

胆碱酯酶抑制剂如多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏，除可改善AD患者认知功能、全面功能和日常功能外，对AD精神症状也有治疗作用 ^{［239，561］}。多项随机、安慰剂对照试验证实，多奈哌齐、卡巴拉汀对轻至中度、中至重度AD的早期精神行为异常治疗有效 ^{［554，562］}（Ⅰ级证据）。一项临床观察24周的多中心、随机、双盲对照研究，提示卡巴拉汀在改善中至重度AD精神症状效果较多奈哌齐好，而多奈哌齐耐受性较卡巴拉汀好 ^［563］。另一项荟萃分析结果也证实多奈哌齐在不良反应方面较卡巴拉汀少 ^［564］。

大多数患者对胆碱酯酶抑制剂具有较好耐受性，部分可出现腹泻、恶心、呕吐、食欲下降和眩晕等不良反应。临床试验中多奈哌齐的不良反应以腹泻（相关危险系数2.57）最常见。卡巴拉汀最常见不良反应为呕吐（相关危险系数6.06），最少见不良反应为眩晕（相关危险系数2.24）。加兰他敏最常见不良反应为厌食症（相关危险系数3.29），最少见不良反应为眩晕（相关危险系数1.9） ^［565］（Ⅰ级证据）。

胆碱酯酶抑制剂使用中存在明确的量效关系，即：剂量增高疗效增加，但通常较高的剂量容易导致不良反应发生。2004年，Whitehead A等 ^［566］通过对10个临床试验进行Meta分析发现，对于轻中度AD患者，10mg/d多奈哌齐治疗组对ADAS-Cog的改善要显著优于5mg/d治疗组，且在治疗的18周和24周达到显著的统计学差异（Ⅰ级证据）。2010年，一项基于国际219个临床中心进行的多中心随机、双盲对照研究比较了多奈哌齐23mg/d与10mg/d对中重度AD的治疗作用和不良反应，结果提示多奈哌齐23mg/d组可改善较重的AD患者整体认知状况，尤其对语言和视空间功能改善更为明显，治疗中出现的恶心、呕吐、眩晕等相关不良事件23mg组略高于10mg组分别为73.7%和63.7% ^［567］（Ⅰ级证据）。正是基于这项研究结果，美国食品药品管理局（FDA）于2010年批准了多奈哌齐23mg/d用于中重度AD的治疗。现有的卡巴拉汀透皮贴剂和多奈哌齐口崩片改变了给药途径，增加了AD患者服药依从性，也不同程度上降低药物不良反应 ^{［568，569］}。2007年，有21个国家100个研究中心参与的IDEAL临床研究显示，10cm ²的卡巴拉汀透皮贴剂（又名：利斯的明）与12mg的胶囊基本等效，更容易滴定，胃肠反应较小（分别为7.2%和23.1%） ^［570］。在IDEAL-caregiver研究显示＞70%以上的照料者倾向于使用贴剂 ^［571］。卡巴拉汀透皮贴剂2007年获美国FDA批准治疗轻、中度AD，2013年获批治疗重度AD适应证。日本一项基于24周观察的随机、双盲对照研究显示亚洲人群对卡巴拉汀5cm ²和10cm ²贴剂有很好的疗效和耐受性。患者使用后90.3%（10cm ²）和91.6%（5cm ²）无皮肤不良反应或仅有轻度不适 ^［572］。与其他胆碱酯酶抑制剂相似，卡巴拉汀贴剂疗效存在剂量依赖性，15cm ²贴剂治疗AD患者48周，患者工具性日常生活能力改善效果优于10cm ²剂量组，同时也有很好的耐受性 ^［573］（Ⅱ级证据）。另一项研究显示在重度AD患者的治疗中15cm ²卡巴拉汀贴剂对认知功能改善效果也优于5cm ^2［574］（Ⅱ级证据）。

现有四种胆碱酯酶抑制剂中多奈哌齐为选择性脑内乙酰胆碱酯酶抑制剂，对外周乙酰胆碱酯酶的作用少；卡巴拉汀为乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶双向抑制剂；加兰他敏有抑制胆碱酯酶和调节突触前膜烟碱受体发生变构的作用，减少乙酰胆碱重摄取，增加突触间隙内乙酰胆碱含量；石杉碱甲为选择性胆碱酯酶抑制剂。四种胆碱酯酶抑制剂间作用机制和药物活性的差异，支持胆碱酯酶抑制剂药物间转换治疗，即：使用胆碱酯酶抑制剂治疗AD中，如使用一种药物治疗无效或因不能耐受药物不良反应停药时，可换用其他胆碱酯酶抑制剂治疗，仍可能获得一定疗效 ^［575］（Ⅰ级证据），如：已有临床研究报道多奈哌齐治疗无效或不能耐受不良反应停药的患者，换用卡巴拉汀继续治疗仍有效 ^［576］。加兰他敏无效换用卡巴拉汀治疗，仍可获得疗效 ^［577］。

明确诊断为AD患者可以选用胆碱酯酶抑制剂治疗。（A级推荐）

应用某一胆碱酯酶抑制剂治疗无效或因不良反应不能耐受时，可根据患者病情及出现不良反应程度，调换其他胆碱酯酶抑制剂或换作贴剂进行治疗，治疗过程中严格观察患者可能出现的不良反应。（B级推荐）

胆碱酯酶抑制剂存在剂量效应关系，中重度AD患者可选用高剂量的胆碱酯酶抑制剂作为治疗药物，但应遵循低起始剂量逐渐滴定的给药原则，并注意药物可能出现的不良反应。（专家共识）

AD患者可有脑内兴奋性氨基酸含量降低。N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受体开放是完成记忆-长时程效应的一个重要环节。AD使NMDA受体处于持续的轻度激活状态，导致记忆-长时程效应缺失，认知功能受损，同时引发钙超载、细胞凋亡等兴奋性氨基酸毒性。盐酸美金刚是一具有非选择性、非竞争性、电压依从性、中亲和力的NMDA受体拮抗剂，为FDA批准的第一个用于治疗中、重度痴呆治疗药物。

3项大样本、随机、双盲、安慰剂对照试验，证实美金刚（20mg/d）治疗中、重度AD可改善认知功能、日常生活能力、全面能力及精神行为症状 ^{［578-580］}（Ⅰ级证据），研究评价指标包括阿尔茨海默病-认知部分（ADAS-cog）、临床医师会晤总体印象变化量表（CIBIC-Plus）、神经精神问卷（NPI）和日常生活能力量表（ADL）。针对12项研究的汇总分析表明，美金刚有助提高AD患者的认知能力及医师总体印象评分 ^［581］。一项针对美金刚单药治疗AD的系统性综述与荟萃分析发现，美金刚单药治疗可显著改善AD患者的认知能力、行为、ADL及总体功能 ^［582］。针对9项临床试验的事后分析表明，相比安慰剂，美金刚可延缓中重度AD患者的临床疾病恶化（包括认知、功能及临床总体印象），从而证实美金刚可为中重度AD患者带来获益 ^［583］。研究提示在治疗中、重度AD中，美金刚能选择性改善一些关键认知域障碍如语言、记忆、定向力、行为、视空间能力 ^［584］（Ⅱ级证据）。一项基于6项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究（为期6个月）的荟萃分析表明，标准剂量的美金刚（20mg/d）有助改善中、重度AD患者的基础性与工具性日常生活能力 ^［585］。另一项基于队列研究资料的荟萃分析也显示，使用美金刚（10～20mg/d）24周可显著抑制AD患者从中度向重度痴呆的进程，有效防治全面功能和认知功能的衰退 ^［586］（Ⅰ级证据）。包含9项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、16～28周研究的荟萃分析表明，美金刚可降低中重度AD患者临床恶化的发生率 ^［587］。

在Wilcock ^［586］和Gauthier ^［588］研究中证实美金刚对中、重度AD患者表现的妄想、激越等精神行为异常有一定治疗作用（均为Ⅰ级证据）。日本一项针对2项随机、双盲、安慰剂对照试验的荟萃分析表明，美金刚较安慰剂显著改善中重度AD患者的精神行为症状 ^［589］。一项针对美金刚单药治疗AD的系统性综述与荟萃分析发现，美金刚单药治疗可显著改善AD患者的行为障碍，可使AD患者发生激越的风险降低32% ^［582］。英国一项大型队列研究表明，美金刚使用之后，抗精神类药物使用量显著降低 ^［590］。另一项回顾性队列研究也发现，美金刚相比胆碱酯酶抑制剂可显著稳定抗精神类药物治疗中重度AD患者的处方量 ^［591］。2014年英国发布的一项针对精神行为症状管理的指南指出：美金刚可作为激越与焦虑的一线治疗药物 ^［592］。

一项基于双盲、安慰剂对照的6个美金刚治疗轻中度和中重度AD临床试验的荟萃分析显示，不同程度AD患者对美金刚治疗均有较好耐受性 ^［593］（Ⅱ级证据）。用美金刚的患者中，少数患者可能出现恶心、眩晕、腹泻和激越的不良反应。美金刚与胆碱酯酶抑制剂两种类型药物作用机制的差别，支持两者在治疗中可联合应用。研究证实美金刚与胆碱酯酶抑制剂合用也可治疗中重度AD，能有效改善患者认知功能及日常生活能力，且与单独使用胆碱酯酶抑制剂相比，并不增加不良反应发生率 ^{［594，595］}（Ⅱ级证据）。相比ChEI单药治疗，美金刚联合ChEI治疗可延缓中重度AD患者的认知与功能降低，同时降低入住养老院的风险，这些获益可随治疗时间的延长而增加 ^［596］。包含2项为期24周的随机、双盲、安慰剂对照试验的事后荟萃分析表明，接受多奈哌齐治疗的中度及中重度AD患者加用美金刚治疗可显著减少24周认知、功能及总体状态降低。联合治疗可降低显著临床恶化的发生率，同时具有良好的安全性与耐受性 ^［597］。相比美金刚单药治疗，美金刚联合多奈哌齐可抑制中重度AD患者前额叶区的脑血流量，改善患者的总体认知功能与BPSD，从而降低看护者的护理负担 ^［598］。加拿大一项成本效用Markov模型分析表明，美金刚联合ChEI相比ChEI单药治疗可使AD患者获得0.26个质量调整生命年，降低医疗成本 ^［599］。2015年EFNS-ENS/EAN指南推荐美金刚与ChEIs联合治疗中重度AD ^［600］。

明确诊断为中重度AD患者可以选用美金刚或美金刚与多奈哌齐、卡巴拉汀联合治疗，对出现明显精神行为症状的重度AD患者，尤其推荐胆碱酯酶抑制剂（ChEIs）与美金刚联合使用。（A级推荐）

必须与患者或知情人充分地讨论治疗益处及其可能出现的不良反应。（专家共识）

有研究认为中药含有多种有效成分，并具有可同时发挥多种作用靶点的药理特点，符合AD多因素、多种病理机制的变性病发病特点。有较多的临床试验研究了银杏叶提取物（EGb 761）对AD的治疗作用。大部分研究均报道银杏叶对AD防治有效，如：2项基于多中心、随机双盲、安慰剂对照试验结果显示，银杏叶提取物（EGb 761）对AD、多发梗死性痴呆和MCI治疗有效，EGb 761（240mg/d）治疗48周可有效改善受试患者认知功能、日常生活能力及痴呆相关症状 ^{［601，602］}（Ⅱ级证据）。Scripnikov等探讨银杏叶提取物对很可能AD、合并血管病的可能AD以及VaD三组患者群进行22周、随机双盲、安慰剂对照研究，发现银杏叶提取物对缓解患者淡漠、焦虑、易激惹、抑郁、谵妄等精神症状有益 ^［603］（Ⅱ级证据）。有研究者基于36项银杏叶提取物治疗认知障碍的安慰剂对照临床试验进行荟萃分析，其中治疗痴呆（AD或VaD）的10项符合随机、双盲安慰剂对照试验结果证实疗效优于安慰剂对照组，21项试验提示银杏叶提取物对改善痴呆患者出现精神症状，延缓病程有效 ^［604］（Ⅱ级证据）。但是美国从2000年至2008年纵向随访6.1年的一项随机、安慰剂对照、双盲研究，其纳入3069例年龄75～95岁间正常人和轻度认知功能损害的患者作为受试者，其中治疗组予口服EGb 761（240mg/d），每6个月进行一次随访，结果显示银杏叶提取物不能有效降低正常老人或MCI患者出现AD概率 ^［605］（Ⅱ级证据）。这一研究结果提示银杏叶可能对AD防治有一定效果，但这一结果尚需前瞻性随机对照试验的进一步验证。

此外，还有报道中药鼠尾草提取物（60drops/d）可改善轻、中度AD认知功能，并能一定程度缓解患者激越症状 ^［606］（Ⅱ级证据）。新近有研究提示一种含有何首乌磷脂前体、维生素B ₆、维生素C和叶酸等成分保健食品对轻度AD有效，该研究通过225例轻度AD随机、双盲、安慰剂对照试验，观察24周结果显示对改善患者记忆，尤其是单词延迟回忆和全面功能有效 ^［607］（Ⅱ级证据）。但上述研究结果，文献报道少，且样本量小。因此，结论尚需通过多中心、大样本的进一步验证。尽管中药治疗AD已有一些研究，但因现有试验设计缺乏在诊断标准、疗效评价等方面的一致性，因此中药提取物作为AD治疗药物尚缺少足够的循证医学证据。

2项针对具有神经保护和神经修复功能的脑蛋白水解物（cerebrolysin）治疗AD为期6个月的随机、对照试验结果显示，脑蛋白水解物（cerebrolysin）对轻至中度AD患者认知功能和总体临床印象均有显著改善 ^{［608］［609］}（612项Ⅰ级证据，613项Ⅱ级证据）。近期一项Meta分析显示脑蛋白水解物（cerebrolysin）对轻至中度AD患者的认知功能、总体临床印象及总体获益均有显著改善 ^［610］（Ⅱ级证据）。

先前研究中曾认为抗氧化剂维生素E可以延迟AD患者发病的进程 ^［611］，在一项针对中度AD的大样本、随机、安慰剂对照研究中，服用维生素E（2000IU/d）2年可延迟痴呆恶化进程，但是此试验中仅有少数服用维生素E的患者与安慰剂进行对比，因此结论尚待探讨 ^［612］（Ⅰ级证据）。另有报道维生素E与多奈哌齐合用治疗轻度AD有一定疗效 ^［613］（Ⅰ级证据），但该试验中未设单独服用维生素E或多奈哌齐的对照。基于现有研究结果，尚无充足的循证医学证据证实维生素E治疗AD有效。

与抗氧化剂研究相似，非甾体类抗炎药是否能降低AD发病危险的研究结果也存在争议 ^［612］（Ⅱ级证据）。新近一项随访8年时间的前瞻性、队列研究报道，联合服用维生素E、维生素C与非甾体类抗炎药，可延缓AD患者认知功能下降和降低AD发病风险，且这一效果在 “APOE等位基因4”携带者中更为明显，试验结果中单独服用维生素E和维生素C患者较空白对照组无显著差异 ^［614］（Ⅱ级证据）。但这一结论尚需通过随机、双盲、大样本临床试验进一步验证。

他汀类作为降脂药，在动脉硬化、冠心病、痴呆等方面发挥多效性功能。先前部分回顾性研究及个别未基于随机原则的队列研究提示，服用他汀类药物或降低血清胆固醇可能降低AD发病率，对AD发病有一定预防作用 ^{［615，616］}（分别为Ⅰ级证据、Ⅱ级证据）。Scott等报道降脂药中阿托伐他汀在治疗AD 6个月内显示有一定效果，在治疗12个月时无效 ^［617］（Ⅰ级证据）。普伐他汀对改善认知功能和残障没有作用 ^［618］（Ⅰ级证据）。Zamrini Scott等荟萃分析显示无有力的证据证实他汀类降脂药物可降低AD发病风险 ^［619］（Ⅰ级证据）。2001年，McGuinness等对降脂药防治AD的随机、双盲、对照研究的荟萃分析显示，他汀类药物不能降低AD发病风险。2009年该研究组对该数据库进行再次更新，统计后结果与2001年结论相同，进一步佐证他汀类降脂药物无降低AD发病风险作用 ^［620］（Ⅰ级证据）。

奥拉西坦和茴拉西坦治疗AD，在1988年和1989年有两项随机、双盲试验中均显示有效，但试验诊断标准不严格，纳入病例标准仅使用MMSE，因此结论尚待验证 ^{［621，622］}（Ⅱ级证据）。1992年报道一项随机、双盲、安慰剂对照研究结果显示，奥拉西坦组治疗前后在MMSE，ACPT，RI5WT，BTT，MWF，LAS和IADL-E总评分差值和评分变化率与使用安慰剂的对照组相比均有显著差异，且该药安全性好，但该研究样本量小，限制了其研究结果的准确性 ^［623］。另有研究提示奥拉西坦对于延缓老年人脑功能衰退和提高信息处理能力有效 ^［624］。一项茴拉西坦治疗AD研究的随机、双盲、安慰剂对照试验中，纳入经NINCDS-ADRDA标准诊断为“可能AD”患者，治疗24周，结果显示与基线期相比，治疗组患者认知功能方面有部分改善，耐受性较好 ^［625］。一项基于随机、安慰剂对照研究的荟萃分析提示没有充足的证据证实吡拉西坦对AD有效 ^［626］。

此外，针对临床医生广泛使用的尼麦角林、尼莫地平、司来吉兰等药物进行的荟萃分析研究显示，没有足够的循证医学证据证实尼麦角林 ^［627］、尼莫地平 ^［628］、司来吉兰 ^［629］对AD改善临床症状有效（均为Ⅱ级证据），但作为胆碱酯酶抑制剂、兴奋性氨基酸受体拮抗剂协同药治疗AD可能有益。

近年来国际上开展了多项AD针对病因治疗（disease modifying treatment）的临床试验，这些临床试验主要是针对Aβ的产生、清除以及Tau蛋白的治疗 ^{［630-632］}，但目前为止仍在研发阶段，未有新药上市。

与患者交代治疗益处和可能风险后，可以适当选用银杏叶、脑蛋白水解物、奥拉西坦或吡拉西坦等作为胆碱酯酶抑制剂、兴奋性氨基酸受体拮抗剂治疗AD患者的协同治疗药物。（专家共识）