神经调控技术与应用
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第五节 程控技术

术后程控是保证DBS疗效的重要因素。DBS治疗运动障碍疾病的优点除了手术创伤小、副作用少,最大的优点是疗效可以调控。可根据患者不同的临床表现和严重程度,通过调整刺激参数(电压、脉宽和频率)及不同刺激电极组合(单极刺激、双极刺激、交叉电脉冲等)达到最佳的疗效和最少的副作用。医生可通过专业的程控仪对各种参数进行程控,患者也可以通过简易程控仪进行开关机和简单的刺激电压进行调整。目前DBS程控仍缺少相关的指南作为指引,主要依靠医生的临床经验,本文归纳相关的程控知识,主要通过介绍PD患者DBS的程控要点,希望能给广大医师提供借鉴和参考。
一、开启刺激器
开机(开启刺激器)是DBS术后程控中最重要的一个步骤。DBS刺激装置在脑部植入的电极尖端有4个刺激触点,开机时可测试植入电极每个触点在不同刺激电压的疗效及副作用,从而确定每个电极触点的“治疗域值”,最终选择最佳的触点进行长期刺激。开机测试结果必须详细记录,包括各刺激触点的疗效和副作用,各个触点对不同的临床症状的改善情况(如哪个触点对强直改善较好,哪个触点对震颤改善较好等),并根据各个刺激触点的总体效果进行先后排序,该记录可作为患者长期随访调整刺激参数的重要指导依据。良好的开机测试结果是保证DBS长期疗效的重要因素,准确的开机测试记录可避免在以后的随访过程中毫无目的地更换电极触点,同时可作为设定和搭配不同刺激触点组合的重要依据。
1.开机时间
患者在植入脑深部刺激电极后,由于电极植入对核团的机械性毁损会出现“微毁损效应”,同时患者临床症状可稍有缓解,其作用类似毁损术效果。该效应和植入电极后周围细胞和组织的水肿有关。一般术后1~2周电极周围水肿消失,“微毁损效应”也逐渐减退。为避免“微毁损效应”对刺激疗效评估带来的影响,开机一般在术后数周进行(通常为术后4周)。部分患者临床症状较严重,药物控制欠佳,希望尽早开机,可在术后2周进行(经医生评估微毁损效应已消失)。
2.开机前准备
PD患者开机前需停用治疗PD的药物,以避免药物疗效的干扰,同时患者需存在较明显临床症状,以供测试时评估。开机最好选择在上午进行,夜间作为药物洗脱期可减少患者停药的痛苦,同时充足的睡眠可保证患者较良好的精神状态和配合,以保证开机测试的顺利进行。开机时最好选择较安静的场所进行,以减少开机测试给患者带来的疲劳和外界干扰。同时最好有较宽敞的场地,可以观察患者步态情况。
3.首次开机注意事项
(1)根据患者的手术靶点和主要症状(震颤、强直等)进行初次程控;
(2)检查患者的手术伤口;
(3)在第一次程控时,检查并记录设备的电阻值;
(4)先程控病情较重肢体的一侧,再程控较轻的一侧;
(5)确定每个触点的域值和副作用,从而确定每个电极触点的“治疗域值”;
(6)对于双侧程控,程控一侧时,另一侧最好保持关机状态,以避免对侧刺激可能带来的干扰。
4.电阻测试
首次程控时,检查并记录设备的电阻值,以保证设备的良好运行。操作界面中,测试电阻选择电极电阻(electrode impedance)进行所有电极触点组合的电阻进行测试。测试电阻电压可先选择较低的电压1.5V,可测试出各单极(如C & 8)和双极组合(如8 & 9)环路的电阻值。一般电阻值正常范围为50~4000Ω,电阻值>4000Ω,提示连接断路(电极断裂等原因),电阻值<50Ω则提示连接短路(电极故障等原因)。如电阻值测试存在异常,可再次将测试电压提升至3.0V进行重新测试。
5.开机流程(以PD患者为例)
(1)开机前评估:
开机前先评估和记录患者各临床症状(强直、震颤、运动迟缓等)的严重程度,作为基线状态。调整电压后震颤和运动迟缓的改善通常较缓慢(数十秒至数分钟),同时容易受患者情绪(紧张时震颤加重)和配合程度(疲劳可加重运动迟缓)的影响。强直对调整电压后改善较快(20~30秒内),受外界因素干扰较少,是最稳定的症状(可随刺激开关重复出现)。因此,强直可作为疗效评价的可靠指标。如患者的强直症状不严重,可通过对侧肢体的镜像运动(伸握拳或手指拍打动作)来增高同侧肢体的肌张力。震颤、运动迟缓、步态也可作为疗效评估的症状。调整参数与症状改善时间的关系详见表2-1-5-1。
表2-1-5-1 调整参数与症状改善时间的关系
注:+:改善;±:可能有改善;s:稳定
(2)开机测试:
开机测试过程中保持脉宽60μs,频率130Hz不变,主要以调整刺激电压为主,刺激方式为单极刺激:脉冲发生器(internal pulse generator,IPG)为正极,电极触点为负极。
(3)程控顺序:
先程控病情较重肢体的一侧,再程控较轻的一侧。开机时通常从浅到深的触点的顺序,逐一测试各触点的疗效和副作用。
(4)刺激电压:
刺激电压起始通常为1.0V,每次递增0.5~1.0V(根据患者的耐受情况),每次调整电压均记录各临床症状的改善情况及副作用,以确定电压治疗的域值和副作用。
一般电压<4.0V,且患者无明显副作用时可采用快速增加电压模式。如电压>4.0V,或患者已经开始出现轻度副作用,则采用缓慢增加电压模式,以减少患者的不适感。测试中如增加电压后患者出现不能耐受的副作用,则需立即更换刺激触点;如增加电压后患者无明显副作用,一般电压增加至6.0V左右可更换刺激触点。
(5)疗效评估:
调整刺激电压20~30秒后开始评估症状,记录时可采用“+~++++”描述各症状的严重程度并记录在不同电压时症状的变化(表2-1-5-2),也可采用改善率的形式记录各症状在不同电压的改善程度(表2-1-5-3)。
(6)更换触点:
更换刺激触点时,因前一触点较高的电压可能带来后遗效应,需等待数分钟待症状恢复至基线状态才开始下一触点的评估。
(7)副作用观察:
记录副作用时,需记录过高电压刺激靶点所致的副作用(如异动、面肌抽搐等)和刺激周围组织所致的副作用(如构音困难、复视、胸闷等)。刺激出现异动副作用提示触点位置较准确,如出现刺激周围组织所致副作用则提示触点位置不佳。
表2-1-5-2 开机测试记录模式一
表2-1-5-3 开机测试记录模式二
(8)注意事项:
所有触点测试结束后,综合比较各触点的疗效和副作用,把疗效电压阈值最低(开始出现疗效电压最低的触点)和副作用电压阈值最高(开始出现副作用电压最高的触点)作为最佳刺激触点。同时对各触点的优缺点进行排序(如右侧STN:2 ->1 ->3 ->0 -,左侧STN:5 ->4 ->6 ->7 -),以便长期随访程控时作为参考。
双侧电极各选择一个最佳的刺激靶点开始长期电刺激治疗,起始脉宽60μs,频率130Hz,起始电压不宜过高,1.0~1.5V为宜,暂继续维持原来药物剂量不变,待患者逐步适应,2周后可嘱患者回访再适当增加电压。
开机简易流程见图2-1-5-1。
图2-1-5-1 开机简易流程图
(冼文彪 陈玲)
二、程控参数设置
程控即通过控制和改变刺激参数(电压、脉宽和频率)及不同刺激电极组合(单极刺激、双极刺激、交叉电脉冲等)来调整DBS治疗效果。
程控的复杂性:①每侧电极有4个触点,理论上有>64种的触点组合方式;②频率:2~250Hz;③脉宽:60~450μs;④电压:0.5~10.5V。
实际上,常用的参数组合有以下几种:①单极刺激>>双极刺激;②通常使用一个触点,很少用两个相邻的触点;③频率:130~180Hz(很少用到250Hz);④电压≤3.6V(很少更高);⑤脉宽60~90μs(偶尔120μs)。
(一)手动/指导模式
进入程控界面,有手动模式(Manual Programming)和指导模式(Guided Programming)2种方式可以选择,指导模式适用于初次接触程控仪或进行开机设置的操作者,必须从电阻测试、电极选择等步骤按部就班地把所有设置完成后才能进入参数调整。在随访程控中,对于比较熟悉的操作者建议采用手动模式,可以快速进入参数调整界面,下面主要介绍手动模式的操作方法。
1.电极选择与搭配
每侧电极4个触点可设置为正极和负极,IPG可设为正极或取消设置,因此不同的电极搭配可形成不同的刺激环路。通常的设置可设置为单极刺激、双极刺激和双负极刺激。
(1)单极刺激:
单极刺激是目前最常采用的刺激模式,即IPG为正极(C+),选择一个触点为负极,也称为单负极刺激。单负极刺激可在刺激点周围辐射形成一个圆形的电流扩散区域。单极刺激辐射范围较大,耗能小,疗效较好。
(2)双极刺激:
即将同一根电极的一个触点设置为正极,另一个触点设置为负极,同时取消IPG正极。双极刺激辐射范围比单极小,在两个电极之间形成一个狭长的电流区域。因辐射范围小,故副作用较单极刺激小,尤其适用于异动症较严重的患者。但疗效较弱,因此要提高疗效,需要更大的电压或电流。单极刺激和双极刺激电流辐射范围及对神经束的影响详见图2-1-5-2。
图2-1-5-2 单极刺激和双极刺激电流辐射对神经束的影响
(3)双负极刺激:
即IPG为正极(C+),选择相邻的两个触点均设置为负极(查看开机记录选择疗效最佳的两个触点)。双极刺激产生两个负极的叠加效应,故产生的电流能量更强,适用于单极刺激各参数均明显升高时仍不能较好地改善症状的患者。其缺点是耗电量较大,两个电极刺激辐射范围广,电流重叠区域能量较高,容易出现刺激相关副作用。不同电极搭配的电流辐射区域详见图2-1-5-3。
图2-1-5-3 不同电极搭配的电流辐射区域
2.电压疗效
电压是DBS最常调整和最有效的参数,调整电压对患者症状改善最快,疗效肯定。升高电压可增加对神经纤维刺激的辐射距离,直接增加刺激电流,单极刺激电流幅度达到1mA时,对周围神经组织的刺激辐射范围可达到2mm。在医用程控仪中,操作者可随意设定电压参数,患者简易程控仪仅能在一定安全范围内调整,通常为±0.4V,每次按键调整幅度可设置为0.05V或0.1V。根据能量计算公式,DBS总体能量释放(total electrical energy delivered,TEED)=[(电压 2×脉宽×频率)/电阻]×1秒,可见调整电压产生的能量最大,耗电量最少。电压很少调整到9.5V,一般调整范围为0.5~3.6V。当电压<3.6V时,耗电量和电压成正比;超过3.6V时,耗电量陡然上升,耗电量指数倍数增加,而疗效却改善不明显。当电压超过3.6V时,则需考虑调整脉宽或频率进行程控。另外,增加电压可增加刺激辐射距离,过高电压仍不能显著改善症状提示选择的触点或植入的电极偏离刺激靶点距离较远,需考虑更换刺激触点或明确电极位置是否准确。
3.脉宽疗效
DBS双侧刺激装置的脉宽可调整范围为60~450μs,Activa ® PC和Activa ® RC脉宽每次可调整范围为10μs,旧款装置脉宽每次仅能递增30μs。时值(Chronaxies)是评估刺激神经纤维兴奋性和所有脉宽的依据。丘脑对DBS刺激所需时值为65μs,苍白球则为75μs。STN-DBS治疗PD研究中,有学者认为脉宽的疗效欠佳,而且耗电量较大,过高的脉宽可缩窄电压有效治疗窗,脉宽一般建议维持在60μs,当电压>3.6V症状改善不佳时才进一步调整脉宽。近期不少研究发现,调整脉宽可改善震颤、强直症状;脉宽>90μs可显著增加刺激容积,可适用于调整电压后疗效欠佳的患者。
4.频率疗效
根据机器型号不同,脉宽可调整范围有一定差异。调整频率只增加刺激强度,提高刺激效能,但并扩大刺激范围。一般频率>100Hz才使DBS达到稳定治疗效果。有研究表明,低频刺激(<10Hz)可加重PD症状,刺激频率>50Hz才逐步显现治疗效果,并在130Hz达到最佳治疗效果,频率超过130Hz时疗效增加较缓慢,并在200Hz形成一个平台期,超过200Hz后疗效不会继续提高。刺激参数中,电压和脉宽可以双侧电极各自调整,然而频率仅有一个脉冲发生器产生,故频率必须双侧同步调整,这样大大限制了频率的调整范围。综合以上因素,频率一般建议维持在130Hz,患者症状加重时,建议首先调整电压,其次调整脉宽,以上两个参数疗效欠佳或出现不能耐受副作用时再考虑调整频率。近期也有不少研究表明,高频刺激可改善震颤,而低频刺激(60~130Hz)可显著改善步态症状,但仍缺少大样本的研究进一步证实。在程控过程中需调整频率时,建议可适当增加/减少频率(30~40Hz),初步观察患者哪个调整方向有改善的趋势,再进一步细化调整频率。刺激频率与症状改善的关系见表2-1-5-4。
表2-1-5-4 刺激频率与症状改善的关系
5.参数调整建议
对于初步接触程控的操作者,建议采用单极刺激,维持脉宽60μs及频率130Hz不变,以调整电压为主。对程控参数较熟悉的操作者,如调整电压疗效欠佳,则可考虑适当调整脉宽、频率,或尝试改用双负极刺激、双极刺激等模式。参数调整的原则为:①最佳症状控制;②最小副作用;③延长脉冲发生器电池寿命(对使用可充电装置患者则不需要考虑电池寿命)。各刺激靶点DBS常用的参数设置范围详见表2-1-5-5,运动障碍疾病在调整参数后疗效潜伏期详见表2-1-5-6。
表2-1-5-5 DBS常用的刺激参数
表2-1-5-6 常见运动障碍疾病DBS疗效潜伏期
6.程控流程常用的程控流程如下
(1)程控前准备:建议停药6~12小时,以观察单纯DBS的疗效;
(2)倾听患者主诉及评估患者症状(包括强直、震颤、迟缓、步态等);
(3)打开程控仪,观察既往开关机情况,记录患者程控前参数;
(4)输入患者信息,以便保留数据;
(5)开始程控,以调整电压为主,必要时调整脉宽、频率或更改电极搭配(详见上述各参数疗效);
(6)每次调整参数后评估和记录患者改善情况及有无副作用;
(7)设定最佳参数;
(8)嘱患者服药,观察药物联合DBS的治疗效果及有无异动等副作用;
(9)清除设置;
(10)记录程控后参数;
(11)打印报告或导出PDF数据;
(12)程控结束,交代患者注意事项(如调整药物等)。
(冼文彪 陈玲)
(二)循环模式
循环模式是一种自动控制系统,应用广泛。刺激器根据刺激效应的反馈来自动控制。此系统用于脑深部刺激,会有效准确地刺激脑组织,省电高效。患者不需要手动控制开启。目前此系统尚处于研发阶段,无定型产品用于脑深部刺激。Vanderbilt研究人员主张采用STN/SN(丘脑底核/黑质)细胞电位平衡理论来进行循环模式程控:细胞外单位放电定量采用RMS对波形面积定量。假设刚发育成熟的STN/SN比值大约是1或稍大(由于无法得到正常人脑内的数据,有待于将来进一步研究证实)。随着老化人脑细胞的消耗,某些脑区如在PD患者中,SN细胞丢失达75%,患者可出现临床症状。研究发现,晚期和早期帕金森病患者的数据相比,在早期PD患者STN/SN为1.63,晚期为2.7。因而这个比值指数(Index)可能随疾病进展而增加。
(三)交叉电脉冲治疗异动症
交叉电脉冲(interleaved stimulation,ILS)是在单侧电极里设置两套不同的单极刺激程序(STN1和STN2),每套程序均可设置不同的刺激触点、电压、脉宽和频率,两套刺激程序交替进行刺激。其疗效比单极刺激效果好,副作用则比双负极刺激小。ILS可达到既优化刺激效果,又减少刺激副作用的目的。目前该刺激模式仍在尝试研究阶段,其疗效尚未得到大样本临床研究证实。ILS主要适用于常用刺激模式疗效欠佳或出现明显副作用(异动或构音困难)的患者(图2-1-5-4、图2-1-5-5)。
图2-1-5-4 ILS程控流程
图2-1-5-5 异动症ILS程控流程
为保证ILS的疗效和减少副作用,一般选择最佳触点设置为主要刺激程序(较高参数),选择邻近的1个次佳的触点设置为次要刺激程序(较低参数)(图2-1-5-6)。因2个触点交替刺激的能量重叠区域会产生双倍频率叠加效应,因此ILS刺激频率的上限不能超过125Hz,以避免副作用的发生。ILS设置方法:进入手动模式(Manual Programming)程控界面,点击右下方“New”按钮,即可添加STN1和STN2两个程序,STN1选择最佳触点,STN2选择邻近次佳触点进行参数设置。
图2-1-5-6 ILS与其他刺激模式的比较
(冼文彪 陈玲)
三、常见症状处理
术后程控建议先了解患者的疾病情况和精神状况、用药情况、体内设备情况(开关机状态、电池状态、电阻测量结果),最好有术后MRI图像了解电极触点在核团内的位置。排除意外关机、电池电量快要耗竭、电阻异常等设备问题。若电极位置不佳,程控很难解决疾病症状问题。术后首次程控建议确认每个触点的单极刺激的疗效和不良反应。术后左旋多巴类药物减少不要太快,注意减药引起的精神症状。程控时注意分清是疾病症状还是不良反应,不良反应要分清是刺激相关还是疾病相关,通过关机查看可判断症状/不良反应是否由电刺激引起。疾病的不断进展又会引起症状加重或出现新的症状,需要不断调整电刺激参数和药物,而本章节主要介绍PD患者在DBS术后疑难症状的处理。
DBS的常见刺激参数范围见表2-1-5-5。若单极刺激出现不良反应,可尝试双极刺激。当单极刺激或双极刺激无法控制症状时,可尝试相邻2个触点作负极的双负极刺激,更强更大的刺激电场带来更好的症状控制。调整参数时,建议可尝试先增加电压,再增加频率,最后再增加脉宽;增加一个参数时,保持其他参数不变或适当减低。对于程控当场无法很快看到症状改善的情况,在患者或照顾者可以正确操作患者控制器的前提下,可尝试使用刺激器的程序组功能,将以前参数设为一个程序组,更改后的参数设为另一个程序组,甚至可给出2个参数调整方案分别设2个程序组,患者回家可体验每个程序组,体验几天疗效不好后可转换到另一个程序组体验。
(一)异动(剂峰异动、剂末异动、双相异动)
左旋多巴诱发的异动按出现时间分为3种:在服药后药物起效时出现的异动称为剂峰异动,药物疗效快出现时或消失前出现的异动称为剂末异动,两种异动都有则称为双相异动。电刺激STN可诱发或加重舞蹈样、颤搐样或肌张力障碍样异动,与左旋多巴诱发的异动类似,可能数分钟或数小时后出现,关机后异动在几秒或几分钟内消失。刺激引起的异动是STN刺激疗法最常见也是最重要的不良反应之一,是一个“正面”的不良反应,说明电极位置正确,预示着较好的运动不能改善,通常刺激诱发的异动在刺激几天或几个月后会慢慢消失。STN刺激和左旋多巴的叠加效果,以及STN刺激对PD的疗效和不良反应具有协同作用,需要在术后对刺激参数和药物慢慢调整。
STN-DBS术后建议简化药物类型,用左旋多巴代替激动剂等药物。诱发异动的电极触点往往是改善运动不能和僵直症状最好的触点。左旋多巴可能加重刺激诱发的异动。也可尝试以下方法来减少异动:
1.改变刺激电压/电流幅值
若刺激诱发的异动(刺激数小时后缓慢出现)使患者失去运动能力,则需降低刺激电压/电流幅值。为防止刺激诱发异动,尽量在早上药效消失进行程控,初始程控可先从0.5~1.0V作为起始点,之后可间隔数小时或两三天增加0.2~0.5V,很敏感的患者可以增加最小幅度0.05V且间隔几天后再次增加,直到对患者在关期的运动迟缓的疗效满意或出现轻度异动,同时降低左旋多巴的用量,这个过程可能需术后1~3周。之后常可观察到疗效下降,可加大电压/电流或增加多巴胺能药物的用量调整治疗效果,术后约3~6个月刺激参数疗效可保持相对稳定。
2.调整刺激触点
有时对症状控制的理想参数值与出现异动的阈值间的治疗窗很窄,经电压/电流幅值调整后,仍存在异动,可选用位于较远端或较近端、有更宽的治疗窗的电极触点来进行单极刺激,或者改用双极刺激,这可能会需要更高一点的电压/电流幅值。数月甚至数年后可尝试恢复到最初最有效的电极触点进行单极刺激。
有研究发现,刺激STN核团上面的地方可能产生类似于刺激丘脑或GPi的效果,从而抑制峰值异动。有研究发现使用STN核团内的一个触点作负极、STN核团上面的一个触点作正极,两个触点尽量远一点,可改善PD症状的同时抑制异动。
3.交叉电脉冲
当控制异动和疗效不能两全时,可尝试交叉电脉冲。
4.药物调整
在开期确定某一刺激强度下,患者术后需要或能耐受多大剂量的左旋多巴是很必要的。联合应用慢性STN刺激12个月后,多巴胺能药物可能平均减少50%,患者的异动改善约50%。
(1)剂峰异动可尝试下面药物调整(中国帕金森病治疗指南):
1)小量迅速地减少左旋多巴类药物的剂量(如果患者每次服用100mg的左旋多巴,减少到50mg;如果还是有严重的异动就用25mg),尤其对于术前服用小剂量左旋多巴就出现严重峰值异动的患者,可能术后要较快速度减少药量,甚至停用药物。减药时注意评估有无减药引起的精神类症状。
2)适当延长服药间隔。
3)若在使用复方左旋多巴控释片,则应换用标准片,避免控释片的累积效应。
4)增加或只使用多巴胺受体激动剂。
5)添加金刚烷胺或添加COMT抑制剂。
(2)剂末异动的药物调整可尝试下面方法(中国帕金森病治疗指南):
1)增加复方多巴制剂的服药次数或单次用量。
2)换用复方左旋多巴控释片。
3)加用多巴胺受体激动剂。
4)加用COMT抑制剂。
5)加用MAO-B抑制剂。
(3)双相异动的处理较困难,多见于起病年龄较轻的患者。目前认为这可能是血液内左旋多巴浓度快速变化引起,由突触前受体的变化所介导。药物调整基本与上面两种异动相同。
(二)头晕
PD患者头晕的原因有很多,首先需要分清是头晕还是头痛,头晕可能是PD疾病或治疗PD药物的原因(头晕是左旋多巴的不良反应之一),也可能是电刺激或其他疾病(如高血压)引起,须分不同原因处理。患者出现头晕可先尝试关机(最好不告知患者关机)看是否症状仍存在,若症状消失,可知是刺激引起,这多是短暂性,可能刺激波及周围核团。建议尝试降低电压或脉宽、更改刺激触点、改用双极刺激或使用交叉电脉冲调整电场范围等方法来减轻头晕。若关机后症状仍存在,可能是药物不良反应或其他疾病引起,建议调整药物来减轻。也有研究显示PD患者的头晕症状在DBS术后没有变化。
(三)语言障碍
近90%的PD患者在疾病进展中会出现音量过低和发音困难,音量低是在所有PD患者中最常见的语言症状。有不少PD患者在DBS术后出现讲话含糊等语言症状。有人猜测PD患者在STNDBS术后语言的运动功能可能获得其他运动功能类似的改善;有一些报道介绍PD患者在STNDBS术后初始疗效好,但之后语言功能下降且很难治疗;也有研究表明有些PD患者的语言障碍是STN-DBS的并发症,约4%~17%;而Vim-DBS术后的语言障碍的发生率约5%~25%;GPi-DBS术后出现语言障碍的报道很少。一般而言,若术前左旋多巴对语言功能有效,则DBS术后语言功能也能得到改善。DBS术后出现语言障碍的原因有很多,由于语言障碍经常在高刺激电压、脉宽或频率下出现,故多数认为是电极触点在内囊或电刺激电场扩散到内囊引起,刺激STN或Vim核团不会引起语言障碍。也有可能是药物减少过多引起的运动功能减退而从发音困难或唾液分泌过多。手术后2~5年语言功能的下降更多是由于疾病的进展而非刺激相关,可能较难通过调药和程控来改善。
患者在STN/Vim-DBS术后才出现语言障碍,如音量低、吐字不清,而PD主要症状改善良好,可先评估患者在刺激机/关机和药效有/无时的讲话和音量情况,区分是药物还是刺激的影响更多(有时可加大刺激量以便分清)。若关机后语言障碍消失或者开机时语言功能变差,表现为发音弱且音量低、发音不清楚、频繁而长时间停顿而显得吞吞吐吐。说明这是电刺激的不良反应,反映了STN靶点的电极偏外或偏后,改变电场,让电场更集中在靶点核团而非扩散到周围核团或重新放置电极可能改善语言障碍。皮层延髓纤维对于刺激电流的扩散比皮层脊髓纤维更为敏感,可能与其被累及的纤维数大、运动更为复杂(舌、唇、咽、喉和辅助呼吸肌的神经支配)等有关。
对语言障碍可尝试以下方法程控解决:①降低电压、脉宽,改变一个参数时,其他参数保持不变或适当增加并确保有疗效;②使用双极刺激;③更换电极触点;④降低频率,低频对于轴位症状可能有效,有研究者发现60Hz可改善PD患者的语言障碍;⑤使用交叉电脉冲也可调整电场大小从而减少不良反应,Ⅳ级临床证据显示6例ET患者在STN-DBS术后震颤改善的同时伴有电刺激诱发的语言障碍,当采用交叉电脉冲后4例患者的语言障碍得到改善同时震颤也控制得很好。
程控无法改善语言功能时,可尝试缓慢增加多巴胺能药物的用量。对于唾液分泌过多,可用抗胆碱能药作为辅助性治疗。
若开/关机语言障碍都存在,调整刺激参数的改善效果可能不大,可在开机状态下进行多巴胺冲击试验,看是否给更多的左旋多巴能改善语言障碍,如果是,说明电刺激疗效不足、术后减药过多。进行试验时,可用较晨起用量多出50%的左旋多巴来诱导开期状态。
此外,语言障碍患者可尝试康复锻炼、练习大声讲话。也有康复医生对患者进行听力-讲话反馈练习,让患者讲话时能听到自己声音小,从而有意识地增加音量。
(四)吞咽困难
吞咽困难属于轴位症状,是PD疾病进展中不可避免的症状之一,而其引发的呼吸问题是PD死亡的主要原因之一。STN-DBS对吞咽困难的影响目前结论不一,且缺乏临床随机对照实验数据,STN和GPi两个靶点对吞咽功能影响哪个更大也没有明确临床证据证明。有的研究显示,其不会加重吞咽困难或呼吸困难,也有研究显示会加重吞咽困难。有Ⅳ级临床研究表明,7例PD患者在STN-DBS术后采用60Hz相比130Hz更能改善吞咽功能,包括主观性的问卷显示吞咽困难明显降低80%,和客观MBS检查结果显示呼吸频率明显降低57%,并在6周的随访期间疗效可持续。
术后2~5年吞咽功能的下降更多是由于疾病的进展,而非刺激引起,此时较难通过调药或刺激控制,增加看护能力可能是唯一选择。包括使用较软的食物、下巴内缩法等评估吞咽功能,确保没有呼吸问题。
(五)起步困难
约80%的原发性PD患者在疾病后期都会出现严重的步态困难,调整药物剂量或添加药物偶尔有效;研究显示术前左旋多巴对步态困难有效,那么STN或GPi-DBS术后步态困难也能得到改善;康复锻炼可能有益。
PD患者的步态冻结/起步困难有时很难处理。在程控方面,可尝试降低频率、增加电压、改变触点、双极刺激来改善起步困难。有Ⅳ级临床研究表明,7例PD患者在STN-DBS术后采用60Hz相比130Hz更能改善步态冻结,并在6周的随访期间疗效可持续。对于STN和Vim靶点,可选择偏上的靶点,其对症状控制不好而无法换触点时可改设双极刺激模式。有报道1例72岁PD患者有严重药物不良反应和严重的步态困难,接受了双侧STN-DBS植入,术后6个月STN刺激无法解决步态困难,后改为STN+SNr刺激,1个负极触点在STN内,1个负极触点在STN稍下方,之后步态困难改善。因当场可能无法立即看到改后参数的效果,可设多个程序组,患者回家体验每个程序组的疗效。
当无法通过刺激参数调整改善起步问题时,可适当小幅度提高多巴胺能药物剂量,并注意是否会产生异动。术后2~5年步态功能的下降更多是由于疾病的进展,而非刺激引起,此时较难通过调药或刺激控制,增加看护能力可能是唯一选择。同时,患者可参加物理治疗和康复来改善起步问题。
近年来研究发现,变频刺激对起步困难有效。
(六)慌张步态
如果PD症状在较高刺激参数下获得改善,但同时伴随慌张步态/姿势不稳,可能的原因是刺激量不够、电极位置或触点选择不理想(靠近红核)。而如果是术前就有慌张步态问题,术后刺激STN时仍存在,刺激对步态的改善程度可能与术前左旋多巴冲击试验的效果相同。术后2~5年姿势稳定性、步态功能的下降更多是由于疾病的进展,此时较难通过调药或刺激控制,增加看护能力可能是唯一选择。术前需全面告知患者这些情况,防止跌倒的发生,或者患者可能认为步态控制的下降是治疗失败或不良反应。刺激STN对于步态的效果需要几分钟到几天,有时无法当场看到改后的参数对症状的改善,大大提高了对步态程控的难度。
在程控方面可尝试以下方面来改善步态:①降低刺激电压;②更换电极触点,可尝试STN偏下的触点;③降低频率。有报道使用交叉电脉冲,使用STN内偏下的触点和STN偏上的触点作负极进行交叉刺激,可使用不同脉宽和电压,结果同时解决了步态和震颤两个症状,因为步态问题要求频率低,而震颤又需要频率高,电场不重叠的部分是125Hz,而电场重叠的部分对于大脑而言的刺激频率实际是250Hz。
当无法通过刺激参数调整改善起步问题时,可适当小幅度提高多巴胺能药物剂量,并注意是否会产生异动。同时患者还可参加物理治疗来强化静态及动态平衡能力,改善步态问题,适当采取辅助安全措施,如使用手杖、走路辅助器、轮椅等。
(七)疼痛
疼痛在PD患者中的发生率从40%~85%不等,PD患者的疼痛表现形式多样,普遍提及的有5类:肌肉骨骼性疼痛、肌张力相关性疼痛、中枢性疼痛、神经根性疼痛和静坐不能性疼痛。不同类型的疼痛对多巴胺、DBS、康复等方法的反应不同。肌肉骨骼性疼痛多在服用治疗PD的药物后得到缓解,中枢性疼痛可服用抗抑郁药物。有时疼痛也可能是PD药物的不良反应,停药或调整给药方案后改善疼痛。
有2个研究结果显示,PD患者在STN-DBS术后1年和2年时,其VAS疼痛强度分别降低80%和40%。2014年,有文章报道了Ⅳ级的先天性PD患者在STN-DBS术后疼痛明显改善的临床证据,结果显示,44例PD患者在STN-DBS术后1年疼痛发生率从70%降低到21%,疼痛强度明显降低,肌张力相关性疼痛或肌肉骨骼性疼痛改善很好,但中枢性疼痛和神经病理性疼痛术后没有获得改善,神经根疼痛/外周神经病理性疼痛由于源于脊柱问题可能术后会加重。术后疼痛改善与术前对左旋多巴的运动反应或术后刺激引起的运动改善没有相关性。由于术后步态和姿势异常、肌张力改善,故康复治疗对肌筋膜疼痛疼痛的改善有效。
有的PD患者有剂峰或剂末肌张力障碍,即左旋多巴起效和疗效快消失时的疼痛性的肌强直收缩。局部注射肉毒毒素对缓解局部的痛性痉挛有较好的效果。
此外,有的PD患者在接受STN-DBS治疗后短期内会出现睁眼障碍/眼睑运动不能,主诉眼睑睁不开,不自主地闭眼。睁眼障碍在很低的刺激参数且疗效良好时出现,通常调整刺激参数不能解决。可采用双侧上眼睑的睑板前注射肉毒杆菌神经毒素来治疗,会有明显改善,但需2~3个月重复注射一次,且因毒素的扩散或过量会发生轻微的一过性不良反应,如复视、眼干或上睑下垂。长期随访中未出现睁眼障碍。
(陈锦德)